Um novo estudo aponta que um medicamento de uso oral pode, em breve, disputar espaço com opções como o Ozempic no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade. Ainda que a eficácia do composto não tenha sido confirmada em pessoas, a molécula tem potencial para contornar alguns efeitos colaterais prejudiciais associados a fármacos semelhantes.
Em vez de seguir a rota da conhecida família de medicamentos agonistas do receptor de GLP-1, esse candidato atua no receptor β2-adrenérgico (β2AR). Substâncias que miram esse alvo não são novidade: o salbutamol (vendido como Ventolin, entre outras marcas) é amplamente receitado para uso por períodos curtos no tratamento de asma e de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
O clenbuterol também é prescrito para asma em alguns países, embora seja mais lembrado como substância para melhoria de desempenho, proibida pela Agência Mundial Antidopagem devido aos seus efeitos anabólicos.
Por que os agonistas de β2AR costumam ser considerados arriscados
Há mais de uma década, investigadores procuram uma forma de aproveitar as vantagens dos agonistas de β2AR sem desencadear os seus efeitos nocivos. Essas moléculas conseguem estimular a captação de glicose pelo músculo esquelético e aumentar a queima de gordura, imitando resultados associados ao exercício. Apesar disso, historicamente foram vistas como perigosas para tratar diabetes ou obesidade, já que podem causar danos significativos ao coração.
Os receptores β2-adrenérgicos do organismo estão acoplados a proteínas G e, quando ativados por longos períodos (como pode ocorrer com medicamentos β2AR), essas proteínas G iniciam uma cascata de eventos que culmina em problemas cardiovasculares.
"Isso levaria a aumentos da frequência cardíaca, aumentos da pressão arterial sistólica e, por fim, essa exposição sustentada por tempo excessivo levaria a aumentos no peso do coração e hipertrofia cardíaca", disse ao Mar de Miguel, da Bioworld, o biólogo molecular Shane Wright, do Instituto Karolinska, na Suécia.
Como o composto 15 tenta contornar a via das proteínas G
Um esforço conduzido por cientistas do Instituto Karolinska, da Universidade de Estocolmo e da empresa de biotecnologia Atrogi AB descreveu uma série de moléculas agonistas de β2AR capazes de evitar a trajetória problemática acionada pelas proteínas G.
Ao acionar apenas vias específicas, uma delas - batizada de "composto 15" - parece ter menor probabilidade de provocar esses efeitos colaterais preocupantes, embora isso só possa ser confirmado com novos ensaios clínicos.
Diferenças em relação ao Ozempic e aos agonistas do receptor de GLP-1
Em contraste com agonistas do receptor de GLP-1, como o Ozempic, o composto 15 não reduz o apetite nem leva à perda de massa muscular - o que pode representar uma margem de segurança adicional nesse aspeto. Além disso, tende a ser mais prático para o uso diário, por ser um medicamento engolido, e não injetável.
"O objetivo era tentar direcionar esta outra ação que esse receptor expressa no músculo esquelético, e não no coração, onde ele medeia a captação de glicose como uma via muito benéfica para reduzir os níveis de glicose no sangue", afirmou Wright.
Evidências até aqui e próximos passos em ensaios clínicos
Até ao momento, o fármaco recém-projetado foi avaliado em células cultivadas em laboratório, em ratos machos, em ratos (ratos de laboratório), em cães da raça beagle e em ensaios clínicos de fase 1 (que verificam apenas segurança, não eficácia) com homens saudáveis e homens com diabetes tipo 2.
"Os candidatos principais da série química aumentaram a tolerância à glicose em modelos pré-clínicos de diabetes e obesidade com pouco ou nenhum aumento da força contrátil, lesões cardíacas e hipertrofia cardíaca", relatam os autores. Eles também reverteram a atrofia muscular induzida por fármacos de GLP-1.
"A avaliação clínica demonstrou que o nosso candidato principal era biodisponível por via oral e seguro tanto em voluntários saudáveis quanto em pessoas com diabetes tipo 2, sublinhando o seu potencial terapêutico."
Serão necessários muitos outros testes - e um nome mais atraente - antes de o composto 15 ou moléculas aparentadas serem disponibilizados como alternativa aos medicamentos de GLP-1. Ensaios clínicos de fase 2 estão em andamento para verificar se o aumento de massa muscular, o melhor equilíbrio da glicose e a sensibilidade à insulina observados nos testes com animais se mantêm no organismo humano.
"Um agonista enviesado para GRK2 bem tolerado oferece potencial terapêutico significativo para além do diabetes tipo 2 e da obesidade… como distrofia muscular e sarcopenia", acrescentam os autores.
A pesquisa foi publicada na Cell.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário