Como o estresse altera o cérebro: o papel da somatostatina

O estresse modifica o cérebro de formas que quase ninguém percebe - até que os impactos apareçam no dia a dia. Ele pode intensificar a sensação de medo, esgotar a motivação e aumentar o risco de depressão e de outros transtornos de saúde mental.

Há décadas, cientistas tentam explicar por que isso acontece, muitas vezes concentrando a atenção nos sistemas cerebrais que disparam atividade e emoção.

Uma nova revisão propõe que a explicação também pode depender de algo bem mais silencioso: a capacidade do cérebro de desacelerar a si próprio.

Em vez de anunciar uma “nova descoberta”, o trabalho reúne 50 anos de evidências para indicar que uma molécula pequena, chamada somatostatina, pode funcionar como um dos principais freios do cérebro.

Quando o estresse atrapalha esse mecanismo, circuitos que regulam humor e comportamento podem começar a se reorganizar.

Uma pequena molécula com uma história surpreendente

A somatostatina foi identificada por acaso em 1973. Na época, pesquisadores procuravam uma substância que liberasse o hormônio do crescimento.

No lugar disso, eles encontraram um peptídeo minúsculo, composto por 14 aminoácidos, que fazia exatamente o contrário - desligava a produção do hormônio do crescimento.

Mais tarde, a ciência mostrou que a somatostatina vai muito além do controlo hormonal. No cérebro, ela atua como neurotransmissor, ajudando as células nervosas a comunicar entre si enquanto mantém a atividade cerebral sob limites saudáveis.

O organismo produz duas formas, SST-14 e SST-28, que atuam por meio de cinco tipos diferentes de recetores. Esse arranjo complexo reforça a ideia de que a contenção é tão essencial para o bom funcionamento do cérebro quanto a excitação.

As células que mantêm a atividade cerebral em equilíbrio

Muitas das células cerebrais que produzem somatostatina pertencem a um grupo conhecido como interneurónios inibitórios. Em várias regiões do cérebro, elas representam quase um terço de todos os interneurónios.

Em vez de gerar “explosões” de atividade, essas células trabalham discretamente para impedir que circuitos cerebrais fiquem hiperativos.

Elas também libertam GABA, um dos principais mensageiros químicos calmantes do cérebro. Em conjunto, GABA e somatostatina diminuem o excesso de sinalização entre neurónios.

Estudos indicam que, quando essas células são perturbadas, o medo pode aumentar, a busca por prazer pode diminuir e surgem outras alterações frequentemente associadas a transtornos do humor.

Células cerebrais que não são meras espectadoras

A coautora do estudo, Dra. Hongling Guo, atua na School of Chemical Biology and Biotechnology, da Peking University Shenzhen Graduate School.

“Só fica visível quando você monta toda a literatura que os neurónios de somatostatina não são meros espectadores do estresse”, disse a Dra. Guo.

“Eles são seletivamente vulneráveis a ele. E essa vulnerabilidade recai exatamente sobre os circuitos que decidem o humor.”

O estresse deixa marcas diferentes ao longo do cérebro

Uma mensagem central da revisão é que o estresse não altera a somatostatina de um único modo, nem de forma previsível.

O estresse de curta duração pode elevar rapidamente os níveis de somatostatina em partes do cérebro, como o giro denteado.

Já o estresse prolongado costuma produzir o efeito inverso: reduz o número de neurónios produtores de somatostatina no hipocampo, ao mesmo tempo em que os animais perdem interesse por recompensas e exibem comportamentos associados à depressão.

Estresse em várias regiões do cérebro

Além disso, diferentes tipos de estresse atingem regiões distintas.

Odor de predador, privação de sono, estresse por contenção, separação precoce da mãe e exposição a espaços abertos deixam padrões próprios.

Essas “assinaturas” aparecem em áreas como a amígdala, o córtex pré-frontal, a zona incerta, o núcleo do leito da estria terminal e o septo.

Circuitos importam mais do que células isoladas

A neurociência moderna permite investigar ligações neurais específicas, em vez de apenas contar células. Isso mudou a forma como os cientistas interpretam os neurónios de somatostatina.

Em vez de agirem de maneira independente, esses neurónios funcionam como pontos de ligação que conectam várias regiões cerebrais ligadas à emoção.

Na amígdala central, eles ajudam a modular o medo ao se conectarem com a zona incerta e a substância cinzenta periaquedutal.

Dentro da própria zona incerta, eles fazem a ponte entre o córtex cingulado anterior e a habénula lateral, influenciando se um animal desenvolve comportamentos ligados ao desespero ou à recuperação.

“Nos nossos próprios trabalhos sobre a zona incerta, o estresse crónico por contenção silenciou esses neurónios, e reativá-los produziu efeitos semelhantes aos de antidepressivos”, disse a Dra. Guo.

“O mesmo padrão continuava a aparecer, região após região. Foi isso, por fim, que fez uma revisão parecer necessária.”

Diferenças biológicas começam a aparecer

A revisão também chama atenção para evidências crescentes de que o estresse crónico altera os neurónios de somatostatina de modo diferente em machos e fêmeas.

Estudos que analisaram células individuais observaram diferenças em genes relacionados à produção de GABA, à sinalização celular, a recetores de glutamato, a recetores de acetilcolina e à sinalização do hormônio do crescimento.

Essas distinções biológicas também se refletiram no comportamento.

“As diferenças entre os sexos atravessam quase todos os níveis que examinámos, do transcriptoma ao comportamento”, disse o Dr. Shupeng Li, coautor na Tsinghua University, em Shenzhen.

“Algo que resgata um animal macho pode não fazer nada numa fêmea, ou o contrário. Nenhuma terapia honesta pode ignorar isso.”

Pistas para tratamentos futuros

Em humanos, estudos repetidamente encontraram níveis reduzidos de somatostatina no cérebro e no líquido cefalorraquidiano de pessoas com depressão. A queda parece ser mais acentuada em mulheres.

Reduções semelhantes também foram descritas no transtorno bipolar, na esquizofrenia, na doença de Alzheimer, na doença de Parkinson e numa forma de epilepsia.

O transtorno de estresse pós-traumático surge como exceção, porque os níveis de somatostatina frequentemente são mais altos, e não mais baixos.

Ainda não se sabe se essas alterações ajudam a causar a doença, se aparecem depois que a doença começa, ou se apenas acontecem em paralelo.

Tratar um transtorno cerebral ligado ao estresse

A revisão também aponta possíveis oportunidades terapêuticas. Antidepressivos de ação rápida, como a cetamina e a escopolamina, parecem atuar em parte por meio de interneurónios que produzem somatostatina.

Já existem vários fármacos baseados em somatostatina, incluindo octreotida, lanreotida e pasireotida - embora tenham sido criados para tratar distúrbios hormonais e tumores, e não condições cerebrais relacionadas ao estresse.

“Temos um catálogo crescente de análogos de somatostatina, e nenhum deles é aprovado para um transtorno do cérebro relacionado ao estresse”, disse o Dr. Tahir Ali, coautor na Peking University Shenzhen Graduate School.

“As razões são teimosamente práticas. As moléculas degradam, ou não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica. A revisão dá nome a essas paredes, em vez de fingir que são portas.”

Perguntas que ainda precisam de respostas

A revisão não afirma ter resolvido o enigma. Em vez disso, ela lista perguntas consideradas essenciais.

Os pesquisadores ainda precisam esclarecer como, exatamente, o estresse crónico transforma os neurónios de somatostatina ao longo do tempo e de que maneira esses neurónios se comunicam com células não neuronais durante o estresse.

Os especialistas também querem investigar se futuras terapias baseadas em genes poderiam visar essas células com segurança em pessoas.

A revisão integra uma edição especial comemorativa em homenagem ao Dr. Seymour Reichlin, cujo trabalho ao longo de quase oito décadas ajudou a moldar a compreensão científica sobre a regulação do eixo hipotálamo-hipófise e sobre moléculas inibitórias como a somatostatina.

Mais de 50 anos após a sua descoberta, esse pequeno peptídeo continua a mudar a forma como cientistas pensam sobre estresse, humor e cérebro.

O estudo completo foi publicado na revista Medicina Cerebral.