Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Indiana descrevem uma possível nova rota terapêutica para a doença de Alzheimer ao focar uma enzima cerebral chamada IDOL. Em testes de laboratório, retirar essa enzima dos neurónios diminuiu de forma marcante a quantidade de placas amiloides - uma das principais marcas biológicas do Alzheimer - e pode ainda contribuir para que o cérebro suporte melhor os danos ligados à doença.
A descoberta chega enquanto a comunidade científica continua a procurar opções mais eficazes para o Alzheimer. Nos últimos anos, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) aprovou dois medicamentos modificadores da doença - lecanemab e donanemab - que atuam ao remover o acúmulo de placas amiloides no cérebro. Esses tratamentos podem ajudar a estabilizar os pacientes, ao atrasarem a progressão do quadro.
Para a equipa da Universidade de Indiana, interferir no gene IDOL pode representar uma abordagem distinta para enfrentar o Alzheimer, com a possibilidade adicional de melhorar a comunicação entre células cerebrais e favorecer um metabolismo lipídico equilibrado.
“ O que torna isso empolgante é que agora temos um alvo específico que pode levar a um novo tipo de tratamento”, disse Kim, professor de Genética Médica e Molecular P. Michael Conneally. “Acreditamos que o IDOL nos proporcionará uma estratégia alternativa para tratar a doença de Alzheimer. O direcionamento de enzimas no desenvolvimento de medicamentos oferece vantagens importantes devido aos seus sítios ativos bem definidos, ou ‘bolsas’, onde os medicamentos podem se ligar e bloquear sua atividade. Essa precisão significa que podemos projetar moléculas que atingem o alvo certo com efeitos colaterais mínimos.”
Experimentos com células cerebrais revelam resultados surpreendentes
Os achados foram divulgados na revista Alzheimer’s & Dementia: Revista da Associação de Alzheimer. Para a investigação, os cientistas montaram dois modelos animais diferentes da doença de Alzheimer, eliminando o gene IDOL em tipos distintos de células do cérebro, incluindo neurónios e microglia, que são células imunitárias cerebrais.
No início, a expectativa era de que a microglia tivesse a participação mais decisiva na remoção das placas amiloides, já que essas células imunitárias ajudam a eliminar material prejudicial do cérebro e são as principais produtoras de IDOL.
No entanto, os resultados mais expressivos apareceram quando o IDOL foi retirado dos neurónios.
Hande Karahan, PhD, professora assistente de pesquisa em genética médica e molecular, explicou que a deleção do gene IDOL nos neurónios não só diminuiu os níveis de placas, como também reduziu a apolipoproteína E (APOE), uma proteína fortemente ligada à doença de Alzheimer. Uma variante dessa proteína, a APOE4, é considerada o maior fator de risco genético para o Alzheimer de início tardio. A APOE também desempenha um papel relevante na regulação do metabolismo lipídico no cérebro.
Benefícios potenciais além da remoção da placa bacteriana
Os pesquisadores observaram ainda, após a remoção da enzima nos neurónios, um aumento nos níveis de receptores envolvidos na regulação da APOE e das placas amiloides. Esses receptores são fundamentais tanto para manter uma comunicação saudável entre neurónios como para o metabolismo lipídico.
Karahan acrescentou que trabalhos anteriores indicaram que ativar uma via relacionada pode ajudar pessoas com Alzheimer a manterem-se mais resistentes ao declínio cognitivo, mesmo quando existe acúmulo significativo de placas.
“Isso é especialmente importante do ponto de vista clínico, porque os pacientes geralmente recebem o diagnóstico da doença após acumularem uma carga substancial de placas amiloides no cérebro. Não apenas diminuir os níveis de amiloide, mas também aumentar a resiliência a essas alterações patológicas pode maximizar os benefícios clínicos”, disse Karahan. “O direcionamento do IDOL neuronal pode oferecer múltiplos benefícios terapêuticos na doença de Alzheimer, reduzindo simultaneamente a carga amiloide e aumentando os efeitos neuroprotetores.”
Pesquisadores planejam o desenvolvimento futuro de medicamentos
Agora, o grupo está a analisar diferentes caminhos para criar fármacos que tenham a enzima IDOL como alvo. Segundo Kim, as próximas etapas deverão priorizar a verificação da segurança de compostos candidatos e a medição da eficácia em modelos pré-clínicos.
Além disso, os cientistas pretendem avaliar se bloquear o IDOL pode preservar as conexões sinápticas entre neurónios e atenuar a patologia tau, outra característica relevante da doença de Alzheimer.
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