Pesquisadores descobriram de que forma uma proteína de superfície presente em células do cérebro, chamada Aplp1, pode participar da disseminação, de célula para célula, do material associado à Doença de Parkinson no cérebro.
De maneira promissora, um medicamento oncológico aprovado pela FDA que mira outra proteína - a Lag3 - e que interage com a Aplp1 foi capaz de bloquear esse processo em camundongos. Isso levanta a possibilidade de que já exista um tratamento potencial para a Doença de Parkinson.
Em um artigo publicado no ano passado, uma equipa internacional de cientistas descreveu como essas duas proteínas atuam em conjunto para facilitar a entrada, nas células cerebrais, de aglomerados tóxicos da proteína alfa-sinucleína.
"Agora que sabemos como a Aplp1 e a Lag3 interagem, temos uma nova forma de entender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença na Doença de Parkinson", disse a neurocientista Xiaobo Mao, da Universidade Johns Hopkins, em junho de 2024.
"Os nossos resultados também sugerem que visar essa interação com medicamentos poderia desacelerar significativamente a progressão da Doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas."
Atualmente, mais de 8,5 milhões de pessoas no mundo têm Doença de Parkinson, que é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, atrás apenas do Alzheimer.
Trata-se de uma doença progressiva e, por enquanto, sem cura, geralmente diagnosticada apenas quando os sintomas se manifestam. Entre eles estão tremores, rigidez, problemas de equilíbrio, dificuldades na fala, alterações do sono e questões de saúde mental. Em estágios avançados, pacientes podem acabar tendo dificuldade para caminhar ou falar.
Doença de Parkinson: o papel da alfa-sinucleína e dos corpos de Lewy
A maioria dos sintomas da Doença de Parkinson decorre da perda ou do mau funcionamento de neurónios produtores de dopamina numa região do cérebro ligada ao controlo motor fino, chamada substância negra. Acredita-se que isso seja causado pelos corpos de Lewy - aglomerados anormais de proteína, formados principalmente por alfa-sinucleína mal dobrada - que se deslocam de um neurónio para outro.
Embora a alfa-sinucleína normalmente ajude os neurónios a comunicar, quando ela se dobra de forma incorreta e se torna insolúvel, pode provocar danos graves. Ainda assim, é difícil determinar se isso é uma causa da Doença de Parkinson ou um efeito do próprio processo da doença.
Como Aplp1 e Lag3 ajudam neurónios a captar alfa-sinucleína mal dobrada
Trabalhos anteriores em camundongos mostraram que a Lag3 se liga a proteínas de alfa-sinucleína e contribui para espalhar a patologia da Doença de Parkinson nos neurónios. Apesar de a remoção genética de Lag3 atrapalhar bastante esse processo, ela não o interrompe por completo - o que indicava que outra proteína também estava envolvida na absorção de alfa-sinucleína mal dobrada pelos neurónios.
"O nosso trabalho já tinha demonstrado que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurónios a absorver alfa-sinucleína, por isso recorremos à Aplp1 nos nossos experimentos mais recentes", afirmou a neurocientista Valina Dawson, da Johns Hopkins.
Os cientistas realizaram testes em camundongos geneticamente modificados, sem Aplp1, sem Lag3 ou sem ambas. Eles observaram que Aplp1 e Lag3, cada uma por conta própria, conseguem ajudar células cerebrais a absorver alfa-sinucleína prejudicial; porém, em conjunto, aumentam de forma significativa essa captação.
Quando os camundongos não tinham nem Aplp1 nem Lag3, 90 por cento menos alfa-sinucleína nociva entrou em células cerebrais saudáveis. Isso significa que a ausência simultânea das duas proteínas bloqueou uma quantidade maior de aglomerados tóxicos do que a eliminação de apenas uma delas.
Um fármaco aprovado pela FDA bloqueou a interação entre Aplp1 e Lag3
Na etapa seguinte, os pesquisadores administraram em camundongos normais o medicamento nivolumabe/relatlimabe, usado contra melanoma e que contém um anticorpo anti-Lag3. Eles verificaram que o fármaco também impediu a interação entre Aplp1 e Lag3, voltando a quase bloquear por completo a formação, nos neurónios, de aglomerados de alfa-sinucleína associados ao desenvolvimento da doença.
"O anticorpo anti-Lag3 teve sucesso em impedir a disseminação adicional de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de camundongo e apresentou melhor eficácia do que a depleção de Lag3 por causa da estreita associação da Aplp1 com a Lag3", disse Ted Dawson, neurocientista da Universidade Johns Hopkins.
O próximo passo, segundo a equipa, será testar o anticorpo anti-Lag3 em modelos de camundongos da Doença de Parkinson e do Alzheimer - condição em que pesquisas também apontaram a Lag3 como um alvo.
O estudo foi publicado na revista Nature Communications.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em junho de 2024.
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