Cromossomo X “silencioso” no cérebro feminino pode reativar com a idade, aponta estudo

O cromossomo X “silencioso” no cérebro feminino talvez não seja tão silencioso assim.

Um estudo recente encontrou indícios, tanto em camundongos quanto em humanos, de que, com o avanço da idade, cromossomos X que estavam “adormecidos” podem ser “despertados” em células cerebrais essenciais para aprendizagem e memória.

Esse acervo genético muitas vezes negligenciado pode ajudar a explicar por que mulheres, em média, vivem mais do que homens e apresentam um envelhecimento cognitivo mais lento.

“Em um envelhecimento típico, as mulheres têm um cérebro que parece mais jovem, com menos déficits cognitivos em comparação aos homens”, explica a neurologista Dena Dubal, da Universidade da Califórnia, em San Francisco (UCSF).

“Esses resultados mostram que o X silencioso nas fêmeas de fato volta a se ativar no fim da vida, provavelmente ajudando a desacelerar o declínio cognitivo.”

Por que o cromossomo X é relevante no envelhecimento cerebral

O cromossomo X abriga cerca de 5 percent do genoma humano e, segundo Dubal e seus coautores da UCSF - liderados pela neurologista Margaret Gadek -, ele permanece pouco explorado quando o assunto é envelhecimento do cérebro.

Em mamíferos fêmeas, existem dois cromossomos X - um herdado de cada progenitor. Ainda assim, em cada célula do corpo, um desses cromossomos é inativado de forma aleatória, enquanto o outro permanece ativo.

Apesar disso, alguns genes do cromossomo X conseguem escapar dessa inativação. Há evidências de que, conforme envelhecemos, mais cromossomos X deixam de ficar contidos por essas “ordens de silêncio” genéticas.

Na prática, isso abre a possibilidade de que a expressão de ambos os cromossomos X influencie as diferenças observadas entre cérebros masculinos e femininos ao longo do envelhecimento.

O que os testes em camundongos revelaram no hipocampo

Para investigar a hipótese, os pesquisadores analisaram células do hipocampo em fêmeas - uma região cerebral fortemente ligada a aprendizagem, memória e processamento emocional.

Primeiro, a equipe trabalhou com camundongos que tinham cromossomos X de duas “linhagens” distintas de roedores, Mus musculus e M. castaneus. Nos modelos usados, o cromossomo X de M. musculus não possui um gene importante, chamado Xist, e por isso não consegue ser silenciado como de costume.

Com isso, em parte dos descendentes, o cromossomo X de M. castaneus é sempre aquele que acaba desativado. Portanto, se os efeitos genéticos dele aparecem em células cerebrais, ele é considerado um “escapista”.

Usando sequenciamento de RNA, os cientistas examinaram os núcleos de 40,000 células do hipocampo em quatro camundongas jovens e quatro camundongas velhas para determinar qual cromossomo X estava ativo.

Os sinais de leitura que vinham do X foram 91.7 percent de M. musculus e 8.3 percent de M. castaneus. Como o cromossomo X de M. castaneus deveria estar silenciado, o resultado indica que entre 3 e 7 percent de seus genes, de alguma forma, escaparam da inativação.

Esse padrão apareceu na maioria dos tipos celulares do hipocampo dos camundongos e foi ainda mais evidente em cérebros mais velhos. Entre as células com maior probabilidade de expressar genes do X inativo estavam neurónios do giro denteado - fundamentais para memória - e oligodendrócitos, que dão suporte à formação de conexões neurais.

Evidências em humanos e o papel do gene PLP1

Para verificar se o fenómeno também se estende ao cérebro humano, pesquisadores da UCSF revisaram dados já publicados sobre genes do X inativo que se alteram com a idade em um ou mais tipos de células do cérebro.

Aproximadamente metade dos alvos associados ao envelhecimento identificados no cromossomo X inativado causava deficiência intelectual humana quando sofria mutações. Isso sugere que o cromossomo X inativo abriga genes particularmente enriquecidos em factores ligados à cognição.

Um desses genes, chamado PLP1, mostrou um aumento notável de expressão com a idade em neurónios, oligodendrócitos e astrócitos do giro denteado. O gene PLP1 codifica uma proteína envolvida na formação das bainhas de mielina que envolvem os neurónios e permitem a transmissão de sinais de forma mais eficiente.

“Em paralelo aos camundongos, mulheres mais velhas mostraram maior expressão de PLP1 no parahipocampo, em comparação a homens mais velhos”, explicam os autores.

Impacto na cognição e na saúde cerebral feminina

Ao aumentar a expressão do gene PLP1 em camundongos machos e fêmeas, a cognição no cérebro envelhecido melhorou, com ganhos de aprendizagem e memória nos modelos animais. Isso sugere um possível alvo para futuras abordagens terapêuticas voltadas ao envelhecimento cerebral.

“O estudo de biologia específica das fêmeas é historicamente sub-representado na ciência e na medicina, mas é essencial e está a expandir-se fervorosamente”, conclui a equipa.

“O que a ativação do X, de forma ampla, significa para a saúde cerebral das mulheres - ou para outros sistemas do corpo - é agora uma área crítica de investigação.”

O estudo foi publicado na revista Science Advances.