Células de gordura e células ósseas desempenham funções que, à primeira vista, não têm nada em comum: umas queimam ou armazenam energia; as outras constroem e preservam o esqueleto.
Por isso, durante muito tempo, quem investiga metabolismo e quem se dedica às doenças ósseas trabalhou em áreas praticamente separadas.
Um estudo recente, porém, atravessou essa fronteira. Os investigadores identificaram uma única enzima presente nos dois sistemas - e, mais importante, acionada pelo mesmo gatilho molecular em cada um deles.
Uma segunda via de produção de calor
O mecanismo mais conhecido para aquecer a gordura marrom depende de uma proteína chamada UCP1. Nos últimos anos, entretanto, os cientistas observaram que a gordura marrom continuava a gerar calor mesmo quando a UCP1 era inativada.
O achado foi intrigante, porque implicava a existência de uma rota alternativa de termogênese. Essa via acabou recebendo o nome de ciclo fútil da creatina, mas ainda faltava responder a pergunta central: o que, afinal, colocava esse ciclo em funcionamento?
Na Universidade McGill (McGill), o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Instituto do Câncer Rosalind e Morris Goodman que conseguiu identificar esse elemento de ativação.
O trabalho avança em relação a um artigo anterior que já tinha demonstrado a participação do ciclo em gordura marrom clássica, mas havia deixado em aberto justamente a etapa de ativação.
Encontrando o “botão” de ativação
Quando o organismo degrada gordura armazenada para lidar com o frio, ele liberta glicerol. A equipa da McGill mostrou que esse glicerol não fica simplesmente a circular como um resíduo metabólico.
Em vez disso, ele se liga a um local até então não reconhecido numa enzima chamada TNAP.
Ao ocorrer essa ligação, a enzima torna-se significativamente mais ativa. Os investigadores batizaram esse sítio de ligação de “bolso do glicerol”.
Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak mapeou o bolso por cristalografia por raios X, delineando a estrutura átomo por átomo.
Eles observaram que, quando o glicerol se encaixa, a TNAP passa a impulsionar com muito mais força o ciclo fútil da creatina.
“Esta é a primeira vez que identificámos como uma via alternativa de produção de calor é ativada, independente do sistema clássico”, disse Kazak.
Gordura encontra osso
O passo seguinte trouxe uma surpresa. A TNAP não atua apenas na gordura: ela também contribui para a mineralização óssea.
A mineralização é o processo que endurece o esqueleto ao remover moléculas que, de outra forma, impediriam o cálcio de se depositar corretamente.
Até este estudo, não havia motivo para supor que duas tarefas tão distintas dependeriam do mesmo interruptor molecular. A equipa demonstrou que dependem - e aplicou as mesmas ferramentas de laboratório para confirmar isso.
O mesmo bolso do glicerol necessário para a produção de calor também parece ser indispensável para células formadoras de osso.
Essas células, conhecidas como osteoblastos, são fundamentais para a mineralização adequada. Quando o bolso é perturbado, as duas funções - termogênese e construção óssea - ficam comprometidas.
Ossos doentes e “moles”
Quando a TNAP funciona mal, os ossos não endurecem como deveriam. É exatamente isso que ocorre na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.
O quadro pode levar a fraturas, dor crónica, perda dentária e deformidades do esqueleto. Mutações fundadoras fizeram com que a condição fosse mais frequente em algumas regiões de Quebec e Manitoba.
Existe uma terapia atual de reposição enzimática que ajuda parte dos pacientes. No entanto, ela exige injeções repetidas e não corrige o defeito subjacente na própria enzima.
Um medicamento capaz de aumentar a atividade da TNAP do próprio paciente seria, portanto, um tipo de solução totalmente diferente.
Evidência genética em humanos
Mesmo com os resultados em camundongos e com as análises estruturais, restava uma dúvida: o bolso do glicerol realmente influencia a saúde óssea humana?
Para responder, os investigadores recorreram a dados do Biobanco do Reino Unido e procuraram pessoas com variantes genéticas naturais que codificam o bolso do glicerol. O padrão encontrado foi inequívoco.
Os portadores dessas variantes apresentaram menor atividade da enzima no sangue e também menor densidade mineral óssea.
Assim, a associação entre o bolso, a atividade enzimática e a robustez do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas - e não apenas em culturas celulares e em camundongos.
Novos medicamentos no horizonte
A equipa de Kazak já fez a triagem de dezenas de moléculas candidatas capazes de se ligar ao bolso do glicerol.
Felizmente, várias delas conseguem aumentar a atividade da TNAP. Um fármaco com esse perfil elevaria a ação da enzima do próprio paciente, restaurando a mineralização sem a necessidade de injeções repetidas.
Se essa estratégia também poderia alterar a produção de calor na gordura marrom é uma questão à parte.
A gordura marrom continua a ser um alvo importante na pesquisa sobre obesidade, e a identificação de um bolso de ativação bem definido oferece aos médicos um ponto de partida concreto.
Um interruptor, dois sistemas
A equipa descreveu um único sítio molecular capaz de comandar duas funções completamente diferentes. O glicerol - subproduto rotineiro da quebra de gordura - foi a chave comum para ambas.
Essa perceção aproxima campos de estudo que não sabiam partilhar um mesmo mecanismo.
Para os pacientes com a doença, a descoberta é promissora: uma nova geração de tratamentos poderia aumentar a atividade da TNAP, em vez de substituí-la.
Alguns dos compostos candidatos já estão preparados para a próxima etapa de testes.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário