KCL-286 pode agir cedo no Alzheimer ao reduzir danos ao DNA e inflamação

No começo da progressão do Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas, o DNA dentro dos neurónios começa a dar sinais de fragilidade.

Um dos problemas mais graves são as quebras de dupla fita - quando os dois “lados” da escada do DNA se partem no mesmo ponto. Esse tipo de dano pode levar a célula à morte ou fazê-la perder o controlo do seu funcionamento.

Em neurónios, essas quebras aparecem com muito mais frequência em pessoas com doença de Alzheimer do que na população em geral, o que sugere que possam contribuir para os sintomas.

Quebras de DNA e inflamação no Alzheimer

Só recentemente os cientistas passaram a investigar com mais atenção de que forma as quebras no DNA e a inflamação se relacionam com o Alzheimer.

Um estudo publicado em 2022, por exemplo, usou um modelo de Alzheimer em camundongos para mostrar que neurónios com quebras de dupla fita podem desencadear uma resposta imune no cérebro, inflando a actividade das microglias.

A activação crónica das microglias - as células imunes residentes do cérebro - é considerada uma parte central do Alzheimer. Em 2020, cientistas sugeriram que isso “poderia potencialmente ser modulado em vários pontos na trajectória da DA para prevenir ou modificar a progressão da doença”.

Agora, os neurocientistas por trás de um novo estudo publicado na FEBS Open Bio afirmam ter encontrado uma forma de fazer exactamente isso, recorrendo a um fármaco que já passou por ensaios de segurança e tolerabilidade de Fase 1 em homens saudáveis.

KCL-286: um candidato que já passou pela Fase 1

O medicamento, chamado KCL-286, pode ser tomado por via oral e atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica. Ele estimula o crescimento nervoso ao activar uma proteína específica na via do ácido retinóico.

A substância foi concebida inicialmente para tratar lesões na medula espinhal e danos em nervos, e os testes para essas aplicações ainda estão em andamento.

Mesmo assim, a equipa que criou o composto avaliou que ele também poderia ter utilidade no Alzheimer.

E, como a fase de verificação de segurança já foi superada, essa possibilidade pode avançar com bastante rapidez.

“Isso vai reduzir drasticamente o cronograma tradicional de vários anos exigido para o desenvolvimento de novos medicamentos”, diz Jonathan Corcoran, neurocientista do King’s College London, que participou tanto do novo estudo quanto do desenvolvimento original do fármaco.

Resultados em camundongos Tg2576

Corcoran e os seus colegas testaram o medicamento em camundongos machos geneticamente modificados para desenvolver excesso de placas de beta-amiloide no cérebro, num quadro semelhante ao da doença de Alzheimer.

Três desses camundongos-modelo (chamados Tg2576) receberam injecções de KCL-286 três vezes por semana, desde os 15 meses de idade até completarem 18 meses.

Um outro grupo de camundongos Tg2576 recebeu injecções inactivas no mesmo esquema. Paralelamente, mais três camundongos sem modificações genéticas foram mantidos nas mesmas condições para comparação.

Ao chegarem aos 18 meses, os investigadores eutanasiaram todos os animais e recolheram os cérebros para avaliação mais detalhada ao microscópio, usando diferentes soluções de coloração para evidenciar tipos distintos de proteínas e moléculas que tinham estado em actividade.

A reparação das quebras de dupla fita melhorou de forma acentuada nos camundongos que receberam KCL-286.

Uma das razões foi que o medicamento aumentou a produção de um factor de reparo do DNA chamado BRCA1, conhecido por suprimir tumores no cancro (outro contexto em que as quebras de dupla fita causam problemas).

Os pesquisadores assinalaram que a expressão de BRCA1 costuma ser mais baixa em camundongos-modelo de Alzheimer não tratados do que em camundongos comuns.

“Essas descobertas provavelmente reflectem uma falha nas vias de reparo do DNA em estados mais avançados da doença”, observam os autores.

Mas, neste caso, isso não se aplicou ao modelo específico de Alzheimer utilizado.

“Em contraste, no camundongo Tg2576, observamos uma aparente regulação compensatória para cima de BRCA1 em neurónios do hipocampo”, escreve a equipa.

O resultado sugere que os cérebros dos Tg2576 não tratados ainda tentavam - ainda que com pouca eficiência - reparar os danos no DNA.

Os cientistas também encontraram sinais de que o KCL-286 “acalmou” as microglias nos camundongos-modelo de Alzheimer, fazendo com que a sua aparência voltasse a algo mais parecido com a observada em camundongos sem a doença. O composto pareceu produzir efeitos benéficos semelhantes nos astrócitos.

“Nossas descobertas demonstram que o KCL-286 não apenas actua sobre danos ao DNA, como também reduz a inflamação - dois processos que ocorrem muito cedo na progressão da doença de Alzheimer”, diz Maria Goncalves, neurocientista do King’s College London que participou tanto da nova pesquisa quanto da descoberta original do fármaco.

“Isso destaca o seu potencial como uma terapia modificadora da doença, e não apenas voltada a tratar sintomas.”

A pesquisa foi publicada na FEBS Open Bio.

Este artigo teve verificação de factos por Michael Irving e foi editado por Rebecca Dyer. Embora tenhamos orgulho do nosso processo, somos humanos. Se você identificar algum erro, por favor, avise-nos.