Há cerca de 20 anos, cientistas identificaram que algumas pessoas carregam uma mutação que desliga de forma permanente um único gene no fígado.
Quem nasce com essa alteração mantém o colesterol baixo pela vida inteira e sofre muito menos enfartes - não por escolhas de estilo de vida, mas pelo que herdou geneticamente.
Desde então, pesquisadores tentam reproduzir, de maneira artificial, essa proteção observada na natureza.
Um novo ensaio clínico indica que isso pode ser viável com uma única infusão que imita o que esses genes “protetores” já fazem.
Uma infusão, efeitos prolongados
A infusão se chama VERVE-102, uma terapia experimental criada pela Verve Therapeutics, hoje uma subsidiária da Eli Lilly.
O estudo avaliou 35 adultos que têm dificuldade em manter o colesterol LDL sob controlo, geralmente por causa de uma condição hereditária.
A investigação foi liderada pelo Dr. Sekar Kathiresan, cardiologista que cofundou a empresa e atualmente atua como vice-presidente sénior na Lilly.
Cada participante recebeu apenas uma dose, e a equipa passou a acompanhar o que aconteceria nos meses seguintes.
O Heart-2 é o segundo teste em humanos de um medicamento de edição genética da Verve direcionado ao chamado “mau colesterol”.
Uma tentativa anterior foi interrompida em 2024 devido a preocupações de segurança, o que levou a uma reformulação da forma como o tratamento é entregue ao organismo.
Desligando um gene ligado ao colesterol
A abordagem usa edição de bases, um tipo preciso de edição genética que troca uma única “letra” do ADN sem cortar as duas fitas.
Os médicos administram a maquinaria de edição por via intravenosa; ela viaja encapsulada em pequenas bolhas de gordura chamadas nanopartículas lipídicas.
Ao entrar nas células do fígado, a edição é desenhada para silenciar um gene chamado PCSK9. A proteína produzida por esse gene limita quanto colesterol o fígado consegue remover do sangue. Quando o PCSK9 é desligado, o colesterol no sangue diminui.
A inspiração veio da genética humana: algumas pessoas já nascem com o PCSK9 naturalmente desligado, e o colesterol delas permanece baixo por toda a vida.
Um artigo publicado há duas décadas relatou que essas pessoas também têm uma incidência muito menor de enfartes do que o restante da população.
Níveis de colesterol caem em pouco tempo
No grupo que recebeu a dose mais alta, o colesterol LDL diminuiu, em média, 62 percent após uma única infusão. Os níveis de PCSK9 no sangue caíram até 88 percent, e as reduções apareceram em poucas semanas.
Mais do que o tamanho da queda, o que chamou a atenção da equipa foi a duração do efeito. Alguns participantes já são acompanhados há mais de um ano, e o colesterol não voltou a subir.
Nos outros grupos de dose, os efeitos foram menores, indo de cerca de 9 percent na dose mais baixa a aproximadamente metade nas doses intermédias. Doses maiores resultaram em efeitos maiores.
É exatamente esse padrão que os investigadores esperam observar nesta etapa do desenvolvimento.
Avaliando riscos a longo prazo
Nenhum participante apresentou um efeito adverso grave associado ao medicamento. Alguns tiveram reações leves durante a própria infusão, incluindo cansaço e calafrios leves. Em ambos os casos, os sintomas desapareceram sem intervenção.
Todos receberam a dose completa, e ninguém abandonou o estudo.
Desde o início, a principal questão em torno dessa estratégia tem sido a segurança.
O composto anterior da Verve foi pausado depois que voluntários apresentaram alterações laboratoriais sem explicação clara, provavelmente relacionadas ao sistema de entrega original.
O VERVE-102 utiliza um revestimento lipídico diferente e inclui uma “etiqueta” de açúcar que ajuda a direcionar o tratamento para células do fígado. Esse redesenho parece ter resolvido o problema anterior. Neste ensaio, não surgiram sinais de segurança graves.
Acompanhando a persistência do efeito
Ensaios de Fase 1 são, por definição, pequenos e raramente revelam a história completa. O Heart-2 incluiu 35 voluntários distribuídos em seis grupos de dose, com um tempo médio de seguimento de cerca de nove meses.
Quinze participantes já foram acompanhados por pelo menos um ano.
Se o efeito vai manter-se por cinco, 10 ou 30 anos é uma questão à parte. A equipa de Kathiresan inscreveu participantes num estudo de seguimento prolongado, que irá monitorizá-los por até 15 anos.
A intenção é que a alteração seja permanente. O ADN não retorna à sequência original. Uma vez que uma letra é trocada, ela permanece trocada.
No outono passado, um ensaio separado de uma terapia de edição genética relacionada, desenvolvida por outra empresa, relatou efeitos semelhantes.
Substituindo anos de tratamento
Os medicamentos convencionais para colesterol interferem diariamente na química do corpo. As estatinas bloqueiam uma enzima que o fígado usa para produzir colesterol, e fármacos injetáveis mais recentes visam a proteína PCSK9.
Ambos deixam de funcionar assim que o paciente interrompe o uso.
Essa dependência ajuda a explicar por que a adesão ao tratamento é um problema tão persistente. Pessoas que se sentem bem podem esquecer de renovar receitas, parar por efeitos colaterais ou interromper o tratamento sem avisar o médico.
Uma infusão única muda a lógica. Não há comprimidos diários para lembrar, nem injeções mensais, nem coparticipações acumulando-se por uma década.
Uma consulta, uma infusão, e o gene que influencia o colesterol permanece editado.
Ensaios maiores de colesterol estão a caminho
A Fase 1 é apenas o começo de um caminho longo até uma eventual aprovação. A Lilly planeja iniciar um estudo maior de Fase 2 até o fim de 2026, com a monitorização de segurança de longo prazo a continuar por anos.
O custo é a outra grande incógnita. Terapias génicas já existentes para doenças raras podem custar milhões de dólares por paciente.
Um tratamento voltado a dezenas de milhões de pessoas com colesterol alto forçaria seguradoras e formuladores de políticas públicas a enfrentar debates que o campo ainda não precisou encarar.
Até este ensaio, nenhuma equipa havia demonstrado em humanos que uma única infusão poderia desligar de forma duradoura um gene relacionado ao colesterol sem efeitos adversos graves. Agora, essa evidência existe.
As doenças cardíacas continuam a ser a principal causa de morte no mundo, e a maior parte da prevenção depende de as pessoas manterem o uso consistente de medicação diária.
Uma terapia que elimine essa exigência pode mudar fundamentalmente a equação.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário