Planta engenheirada reúne cinco psicodélicos de três reinos da vida

Muito antes da ciência moderna, seres humanos já extraíam de plantas, fungos e até animais substâncias que alteram a mente, usadas em rituais, em práticas de cura e em muitos outros contextos.

Agora, um grupo de investigadores conseguiu algo que a natureza nunca “se deu ao trabalho” de fazer: reunir cinco psicodélicos - que normalmente aparecem espalhados por ramos muito distantes da vida - dentro de uma única planta modificada.

O estudo foi conduzido por Paula (Shirley) Berman, à época no laboratório de Asaph Aharoni, no Departamento de Ciências Vegetais e Ambientais do Instituto Weizmann.

Hoje, Berman lidera o seu próprio laboratório na Agricultural Research Organization – Volcani Institute.

Cinco compostos, três reinos diferentes

Esses cinco psicodélicos vêm de origens que quase não poderiam ser mais distintas.

Do reino vegetal veio o DMT, o principal composto ativo da ayahuasca - a bebida cerimonial que há gerações é central em rituais xamânicos na Amazónia.

A equipa obteve DMT a partir de várias fontes vegetais, incluindo um arbusto amazónico lenhoso da família do café e a casca de uma acácia australiana.

Dos fungos vieram a psilocibina e a psilocina, as moléculas responsáveis pelos efeitos dos cogumelos mágicos; a psilocibina, inclusive, já teve verdadeiro peso cerimonial na cultura asteca.

Compostos na mesma família química

Representando o reino animal, de forma inesperada, entrou em cena o sapo do Deserto de Sonora, que, quando sob stress, exsuda uma secreção defensiva leitosa a partir de glândulas na cabeça e na pele.

Essa secreção contém bufotenina, além de um “primo” mais forte do DMT chamado 5-MeO-DMT.

O composto é bem conhecido entre uma comunidade pequena, porém dedicada, de pessoas que procuraram o sapo especificamente para lambê-lo.

Apesar de as fontes serem tão diferentes, os cinco compostos pertencem à mesma família química e, no fim das contas, remontam ao aminoácido triptofano.

Presente em praticamente todos os organismos vivos, o triptofano também é a matéria-prima que o corpo humano usa para produzir serotonina.

Modificando plantas para produzir DMT

“No coração do estudo estava o desafio de produzir DMT”, disse Aharoni.

Os cientistas tinham um esboço do caminho pelo qual o DMT se forma na natureza, mas ninguém tinha identificado com precisão quais genes e enzimas eram responsáveis por cada etapa do processo.

A equipa foi atrás desses elementos e, depois, inseriu os genes em Nicotiana benthamiana, uma parente do tabaco que se tornou um “cavalo de batalha” em investigação vegetal.

Em poucos dias, a planta passou a fabricar DMT por conta própria.

Um composto não quis colaborar

O cenário complicou quando os investigadores tentaram produzir separadamente os outros quatro psicodélicos, cada um no seu próprio tabaco modificado.

Um deles, o 5-MeO-DMT, apareceu em quantidades quase constrangedoramente baixas.

Para entender o motivo, a equipa chamou Sarel Fleishman e Olga Khersonsky, especialistas em desenho de proteínas do Departamento de Ciências Biomoleculares do Instituto Weizmann.

Eles localizaram a falha: havia um encaixe molecular ruim no sítio ativo de uma enzima específica. Ao substituir um único aminoácido nessa enzima, o encaixe melhorou.

O ganho superou o esperado. “Nós alterámos um aminoácido na sequência e obtivemos um aumento de 40 vezes na produção de 5-MeO-DMT”, afirmou Berman.

Uma planta, cinco psicodélicos

Com essa correção resolvida, a equipa introduziu, numa única planta, os genes associados aos cinco compostos. E funcionou.

Uma só planta passou a produzir, ao mesmo tempo, o DMT de origem vegetal, a psilocina e a psilocibina de origem fúngica, e a bufotenina e o 5-MeO-DMT associados ao reino animal.

“Na prática, criámos uma espécie de ‘cocktail’ biológico - não misturando substâncias do lado de fora, mas combinando as vias subjacentes dentro de um organismo”, observou Aharoni.

Ainda assim, não foi uma vitória totalmente “limpa”. Ao executar cinco vias biossintéticas simultaneamente, elas começaram a competir pela mesma matéria-prima, criando um gargalo que reduziu a produção total.

Empilhar vias dentro de um único organismo, ao que tudo indica, não resulta numa simples soma direta.

Novas moléculas com grande potencial

A partir daí, o grupo avançou para além do que a natureza alguma vez produziu.

Com a adição de enzimas bacterianas, foram criadas moléculas psicodélicas modificadas, com átomos de cloro ou bromo inseridos em posições específicas - ajustes químicos que as plantas nunca evoluíram por conta própria.

Várias dessas variantes desenhadas já apresentam atividade biológica real, incluindo efeitos do tipo antidepressivo, acrescentando um novo fio à procura contínua por tratamentos melhores para depressão, ansiedade, TEPT e dependência.

Por que isso importa para o ambiente

Há também um lado prático bastante claro. Atualmente, muitos desses compostos são obtidos de plantas de crescimento lento, de fungos raros ou de animais vulneráveis - formas de obtenção que levantam alertas ecológicos e éticos concretos.

O sapo do Deserto de Sonora já sofre pressão pela perda de habitat e pela captura excessiva, impulsionada em parte pela procura da sua secreção psicodélica; e as plantas associadas à ayahuasca enfrentam um stress crescente com a perda de áreas e a alta da procura global.

Produzir esses compostos em plantas de laboratório oferece uma alternativa muito mais suave, reduzindo a pressão sobre espécies vulneráveis e tornando a produção mais rápida e mais fácil de escalar.

Com os genes certos instalados, uma planta consegue gerar quantidades utilizáveis do composto em cerca de uma semana.

Por que as plantas produzem psicodélicos?

O acesso facilitado a essas moléculas também destrava uma questão mais básica - e, curiosamente, pouco respondida: por que as plantas se dão ao trabalho de produzir psicodélicos?

É evidente que essas substâncias não evoluíram para uso humano. Elas provavelmente cumprem alguma função ecológica, talvez de defesa, talvez como uma espécie de negociação química com insetos ou microrganismos.

“Se conseguirmos mover essas vias para uma planta-modelo que cresce rápido e é fácil de manipular, podemos começar a perguntar o que esses compostos realmente fazem para a planta”, explicou Berman.

Assim, os investigadores finalmente podem testar, em condições controladas de laboratório, se essas moléculas influenciam as defesas vegetais, o crescimento ou a forma como a planta lida com stress.

Direções futuras de investigação

O próximo objetivo da equipa é ainda mais ambicioso: engenheirar uma única planta que produza a mistura completa da ayahuasca.

Tradicionalmente, isso exige combinar folhas ricas em DMT com ramos separados que contêm uma substância capaz de permitir que o DMT seja absorvido pelo trato digestivo quando ingerido. A meta agora é incorporar os dois componentes na mesma planta.

Também se discute produzir psicodélicos terapêuticos diretamente em plantas comestíveis, o que poderia permitir o consumo de doses precisamente definidas de maneira simples, sem extração ou processamento.

Este trabalho sugere algo maior, que pode remodelar a relação entre biologia vegetal e desenvolvimento de fármacos.

Em estudos futuros, as plantas devem deixar de ser apenas fontes raras a explorar e passar a funcionar como plataformas vivas para estudar, redesenhar e, por fim, fabricar a próxima geração de medicamentos psiquiátricos.