Estudo na Nature Neurociência identifica dois padrões de conectividade cerebral no autismo

O autismo é reconhecido há muito tempo como um espectro, o que ajuda a explicar a enorme variedade de formas pelas quais ele pode influenciar o pensamento, a comunicação e a maneira de vivenciar o mundo.

Uma criança autista pode começar a falar cedo, gostar de números e se incomodar com ambientes barulhentos. Outra pode falar muito pouco, se movimentar o tempo todo e precisar de apoio para rotinas do dia a dia.

Na vida adulta, algumas pessoas autistas moram sozinhas e trabalham de forma independente, enquanto outras necessitam de cuidados por toda a vida. Para famílias, médicos e investigadores, essa diversidade é algo conhecido.

Para a neurociência, porém, ela traz uma pergunta difícil: essas diferenças aparecem apenas no comportamento ou também refletem biologia distinta no cérebro?

Um novo estudo publicado na Nature Neurociência indica que, pelo menos em parte, a diversidade do autismo pode estar associada a dois padrões cerebrais diferentes.

A pista surgiu a partir de um ponto de partida pouco comum: exames de cérebro em camundongos geneticamente modificados.

Padrões do autismo variam amplamente

Estudos de imagem cerebral no autismo frequentemente produzem resultados inconsistentes. Em alguns trabalhos, certas regiões do cérebro parecem comunicar-se de forma fraca.

Em outros, as mesmas regiões aparentam estar conectadas com intensidade excessiva. Em alguns casos, os dois fenómenos aparecem dentro de um mesmo grupo amplo, o que dificulta interpretar o que esses exames realmente estão a mostrar.

“Durante décadas, observámos uma variabilidade enorme na forma como o autismo se manifesta, mas faltavam evidências diretas de que essas diferenças refletiam uma biologia subjacente distinta”, disse o Dr. Alessandro Gozzi, do Instituto Italiano de Tecnologia.

“A nossa abordagem permitiu isolar fatores genéticos e imunitários específicos e, em seguida, traduzir essas assinaturas para exames cerebrais humanos, mostrando que diferentes padrões de conectividade codificam diferentes vias mecanísticas subjacentes ao autismo.”

Em termos simples, a equipa quis verificar se padrões distintos nos exames apontam para causas biológicas diferentes.

A busca começou em camundongos

Em vez de iniciar pelos humanos, o grupo - liderado por Alessandro Gozzi, em Itália, e Adriana Di Martino, no Instituto Mente Infantil, em Nova Iorque - começou pelos camundongos.

Foram analisados 20 modelos murinos ligados ao autismo. Alguns tinham alterações em genes associados ao autismo, como Shank3, Fmr1, Chd8 e Cntnap2.

Outros apresentavam alterações cromossómicas semelhantes às observadas em algumas pessoas autistas. Houve também camundongos expostos, antes do nascimento, a perturbações no sistema imunitário.

Para medir a comunicação entre áreas cerebrais, os investigadores utilizaram fMRI em repouso, um exame que avalia como diferentes regiões se relacionam quando o cérebro não está a realizar uma tarefa específica.

“Os modelos de camundongo deram-nos uma ‘Pedra de Roseta’ biológica”, afirmou a Dra. Adriana Di Martino, do Instituto Mente Infantil. “Conseguimos ver quais vias biológicas impulsionam quais assinaturas de conectividade e, então, procurar esses mesmos padrões em humanos.”

Dois padrões de conectividade cerebral

Ao comparar os 20 modelos de camundongos, os exames agruparam-se em dois conjuntos principais.

Num dos conjuntos, as regiões do cérebro mostravam conectividade reduzida - isto é, comunicavam menos do que seria esperado. Os cientistas chamam esse padrão de hipoconectividade.

No outro conjunto, as regiões exibiam conectividade aumentada, com comunicação acima do esperado. Esse padrão é conhecido como hiperconectividade.

Não se tratava apenas de uma variação difusa: os resultados formaram duas categorias bem definidas.

O grupo com hipoconectividade incluiu modelos como Shank3, En2, 22q11.2 e 16p11.2. Já o grupo com hiperconectividade reuniu modelos como Fmr1, Chd8, Tsc2 e IL-6.

Um olhar mais atento à biologia por trás dos padrões

A etapa seguinte - e mais decisiva - foi investigar qual biologia sustentava cada um desses dois padrões.

No grupo com hipoconectividade, a explicação apontou fortemente para as sinapses, os pequenos pontos de contacto em que os neurónios trocam mensagens.

Quando as sinapses não se formam adequadamente ou não funcionam bem, diferentes regiões do cérebro podem ter dificuldade em partilhar informação.

Esse subtipo com hipoconectividade mostrou associação com sinalização sináptica, vesículas sinápticas e plasticidade cerebral, isto é, a capacidade do cérebro de se adaptar e aprender.

O grupo com hiperconectividade, por sua vez, sugeriu um mecanismo diferente: uma ligação menos centrada em sinapses e mais relacionada ao sistema imunitário.

Os sinais envolveram citocinas, respostas imunitárias e micróglia, as células de defesa do cérebro.

Isso é relevante porque o sistema imunitário contribui para orientar o desenvolvimento cerebral. Ele pode influenciar como as conexões se formam, como conexões pouco usadas são eliminadas e como o equilíbrio da atividade cerebral se estabelece.

Exames humanos confirmaram os padrões do autismo

Depois de mapear os dois padrões em camundongos, a equipa procurou assinaturas equivalentes em pessoas.

Foram examinados dados de 940 indivíduos autistas e 1,036 indivíduos neurotípicos. As imagens vieram de diversos centros de pesquisa e incluíam participantes entre 5 e 30 anos.

Os mesmos dois padrões voltaram a aparecer em humanos. Cerca de 7.9% dos participantes autistas encaixaram no padrão de hipoconectividade. Aproximadamente 17.2% corresponderam ao padrão de hiperconectividade.

Somados, esses dois grupos representaram cerca de um quarto dos participantes autistas avaliados.

Em seguida, os investigadores verificaram se o resultado se repetiria num conjunto independente de exames - e repetiu-se.

“Encontrar os mesmos subtipos reprodutíveis em dezenas de centros de pesquisa independentes foi uma validação crítica”, disse o Dr. Gozzi.

O comportamento também foi diferente

As diferenças não ficaram restritas às imagens cerebrais: houve também variações comportamentais entre os dois grupos.

No grupo com hiperconectividade, as pessoas tenderam a apresentar pontuações mais altas relacionadas a afeto social numa avaliação padrão de autismo - uma área que inclui aspetos de comunicação e interação social.

Já em comportamentos restritos e repetitivos, não apareceu uma diferença marcante entre os grupos.

Isso sugere que duas pessoas podem receber o mesmo diagnóstico de autismo, embora tenham biologia cerebral distinta a influenciar as suas características.

“Marcadores biológicos baseados no cérebro revelam distinções que as avaliações comportamentais atuais não capturam totalmente”, observou a Dra. Di Martino.

Os genes sustentaram a separação

A equipa também comparou os padrões vistos nos exames com mapas de atividade genética no cérebro humano.

Mais uma vez, a divisão surgiu de forma consistente.

O subtipo humano com hipoconectividade esteve associado a genes ligados a sinapses e ao transporte de mensagens entre células cerebrais.

O subtipo com hiperconectividade associou-se a vias imunitárias, atividade de citocinas e micróglia.

Essa correspondência entre espécies fortaleceu o resultado: padrões gerais semelhantes apareceram nos exames de camundongos, nos exames humanos e nos mapas de atividade genética.

Mais pesquisa ainda é necessária

O estudo não indica que o autismo tenha apenas dois tipos.

Na verdade, cerca de 75% dos participantes autistas não se encaixaram claramente em nenhuma das duas categorias. É possível que os seus padrões cerebrais sejam mais subtis, mais mistos ou relacionados a outras rotas biológicas que este estudo não conseguiu captar.

Os autores também apontaram a necessidade de bases de dados futuras com melhor equilíbrio entre sexos. Muitos conjuntos de dados de neuroimagem no autismo incluem muito mais homens do que mulheres, o que limita o que se consegue aprender.

Implicações mais amplas do estudo

Este trabalho não é um novo teste de diagnóstico. Por enquanto, um exame cerebral ainda não consegue dizer a uma família que tipo de autismo uma criança tem, nem qual apoio terá maior probabilidade de funcionar.

Ainda assim, o estudo sinaliza um caminho em que a pesquisa sobre autismo pode tornar-se mais precisa do ponto de vista biológico.

Por exemplo, uma intervenção direcionada à função sináptica pode ser mais relevante para pessoas com o padrão de hipoconectividade.

Já uma intervenção voltada a vias imunitárias ou inflamatórias pode fazer mais sentido para pessoas com o padrão de hiperconectividade.

Isso pode ajudar a desenhar ensaios clínicos melhores e a evitar tratar o autismo como uma única condição biológica.