Microbioma intestinal, asparagina e o gene bo-ansB de Bacteroides ovatus no cancro colorretal

Um campo de batalha de nutrientes

A asparagina é um aminoácido presente em alimentos como aspargos, ovos, batatas e muitos itens ricos em proteína.

Por muito tempo, ela passou despercebida para quem olha rótulos ou pensa em dieta. Isso mudou quando um estudo rastreou, passo a passo, o que acontece com esse nutriente dentro do corpo após um diagnóstico de câncer.

Tanto o tumor quanto as células de defesa precisam de asparagina para se manterem ativas. Quem fica com a maior parte não depende só do que se come. Um único gene, presente em uma bactéria comum do intestino, vinha influenciando essa disputa.

A nutrient battlefield

Pesquisadores da Weill Cornell Medicine localizaram essa competição silenciosa no microbioma intestinal, onde trilhões de microrganismos vivem no trato intestinal humano.

O trabalho foi co-liderado pelo Dr. Chunjun Guo, da Weill Cornell Medicine. A equipe mostrou que bactérias intestinais podem controlar quanto de um nutriente-chave chega até um tumor.

No centro está a asparagina, um bloco de construção de proteínas que tanto células cancerígenas quanto células T (que combatem doenças) precisam para crescer. O lado que consegue mais dela ganha vantagem dentro do tumor.

Asparagine on both sides

As células T CD8, conhecidas como “assassinas”, caçam e destroem o câncer diretamente, enquanto as células do tumor disputam os mesmos nutrientes. Ambas dependem da asparagina.

Ela ajuda na montagem de proteínas e na sobrevivência celular, virando um recurso valioso no ambiente apertado e pobre em nutrientes dentro do tumor.

Diversos estudos já registraram o apetite do câncer por esse aminoácido, inclusive em doenças colorretais. As células T também precisam dele, principalmente quando estão se multiplicando. No fim, é como se os dois lados compartilhassem a mesma despensa.

O que ainda não estava claro era se algo fora do tumor controlava quanto de asparagina acabava chegando ali. A dieta, sozinha, não explicava as diferenças observadas.

The bacterial enzyme

A equipe de Guo focou na bactéria intestinal comum Bacteroides ovatus e em um gene que ela às vezes carrega, chamado bo-ansB.

Esse gene codifica uma enzima que degrada a asparagina antes que o corpo a absorva.

Com o bo-ansB ativo, B. ovatus quebra boa parte da asparagina no intestino. Assim, menos passa para a corrente sanguínea e menos chega ao tumor.

Quando o gene é removido, o aminoácido segue adiante e fica disponível para quem mais conseguir aproveitá-lo.

Essa configuração deu aos pesquisadores um teste bem limpo. Ao retirar apenas esse gene bacteriano, todo o resto permanece igual.

Mice and microbes

A equipe usou camundongos germ-free, criados sem bactérias intestinais, e depois os colonizou com comunidades microbianas humanas.

Alguns receberam bactérias com bo-ansB intacto; outros receberam bactérias com o gene desativado por CRISPR. Cada camundongo recebeu tumores colorretais e uma dieta rica em asparagina.

A pergunta era se o aminoácido iria “alimentar” o tumor ou favorecer as células imunes, tendo o comportamento bacteriano como única variável.

Para mapear toda a cadeia, o time acompanhou moléculas marcadas, analisou a atividade gênica célula por célula e desativou, em sequência, genes específicos das células T.

Os modelos em camundongos mantiveram as variáveis sob controle. Já os dados de microbiomas humanos ajudaram a conectar as descobertas ao que pode acontecer na vida real.

A variety of outcomes

Nos camundongos com bactérias mantendo bo-ansB intacto, a dieta rica em asparagina ajudou os tumores a prosperar. As bactérias consumiam o aminoácido no intestino, menos chegava ao tumor, e as células cancerígenas saíam ganhando.

Com o gene desativado, a mesma dieta produziu o efeito oposto. Mais asparagina alcançou o tumor pela corrente sanguínea.

As células T CD8 a absorveram, se expandiram e reagiram com força contra o câncer. Um único gene mudou o desfecho.

Resultados claros de causa e efeito são incomuns em pesquisas sobre microbioma, que geralmente apontam padrões da comunidade como um todo, e não mecanismos específicos.

Um estudo anterior ligou bactérias intestinais à resposta à imunoterapia no melanoma, sem identificar qual atividade estava por trás disso.

A stem-like state

A parte mais nova apareceu no nível celular. Células T CD8 com mais asparagina não apenas se multiplicaram: elas entraram no que os pesquisadores chamam de estado semelhante ao de células-tronco.

Isso significa que conseguiam se renovar continuamente, enquanto produziam onda após onda de descendentes capazes de matar o tumor.

São essas células que a imunoterapia “precisa” para funcionar. Os camundongos com mais asparagina e sem bo-ansB produziram mais delas do que qualquer outro grupo.

Há tempos os cientistas suspeitavam que micróbios pudessem influenciar a qualidade (fitness) das células T. Esta é a primeira vez que um gene bacteriano específico foi ligado ao potencial “stem-like” de células T que combatem tumores.

The SLC1A5 gate

O SLC1A5 se mostrou o principal “porteiro”: uma proteína na superfície que permite a entrada de asparagina nas células T.

Com mais aminoácidos disponíveis, as células CD8 aumentaram a produção de SLC1A5. Entrava mais asparagina, e a resposta stem-like vinha junto.

Bloquear diretamente o SLC1A5 eliminou o benefício. As células T deixaram de absorver o excedente, e o efeito antitumoral desabou.

Esse experimento fechou o ciclo entre o gene bacteriano, o intestino e a célula imune.

Em dados humanos, genes de micróbios intestinais que consomem aminoácidos se tornaram mais comuns conforme o câncer colorretal avançava.

Outras pesquisas também indicaram que tumores colorretais em estágios mais tardios dependem fortemente de produzir sua própria asparagina.

Toward personalized care

Pela primeira vez, cientistas identificaram um gene bacteriano, um aminoácido e um transportador celular que, juntos, influenciam se a proteína da dieta ajuda ou atrapalha um tumor.

Consequências práticas devem surgir com o tempo. No futuro, médicos podem testar o microbioma de um paciente para bo-ansB antes de iniciar uma imunoterapia.

Essas informações também poderiam orientar combinações de medicamentos com dietas ajustadas ao microbioma do paciente, ou ainda o desenvolvimento de probióticos que deixem mais asparagina disponível para as células imunes.

“Nosso objetivo é uma terapia personalizada”, disse o Dr. Nicholas Collins, da Weill Cornell. O caminho até o uso clínico é longo, mas agora existe um mapa.