Ensaio clínico da vacina de DNA personalizada GNOS-PV01 contra glioblastoma na WashU Medicine

No verão de 2021, Kim Garland, enfermeira escolar aposentada, percebeu que estava ficando esquecida até com coisas muito óbvias.

Com o aumento da preocupação, ela fez um exame de emergência - e a imagem mostrou uma massa no cérebro mais ou menos do tamanho de um abacate pequeno.

O diagnóstico veio em seguida: glioblastoma grau quatro, considerado a forma mais agressiva de câncer cerebral.

Ainda assim, quase cinco anos depois, ela não apresenta qualquer sinal de retorno do tumor. Esse desfecho foi justamente o que um novo ensaio clínico procurou investigar.

Um inimigo conhecido

O glioblastoma é o tumor cerebral maligno mais frequente em adultos e figura entre os cânceres mais difíceis de tratar na medicina.

Ele cresce rapidamente, se infiltra no tecido cerebral saudável e costuma voltar mesmo depois de o cirurgião retirar tudo o que consegue visualizar. Nos Estados Unidos, cerca de quatro a cada 100.000 pessoas recebem esse diagnóstico.

Há um subtipo que costuma responder pior às terapias. Nesses tumores, um gene chamado MGMT permanece ativado - e esse “interruptor” permite que o câncer conserte o dano que a quimioterapia deveria causar.

Para esses pacientes, o medicamento padrão tende a ajudar pouco. Na prática, muitas vezes sobra pouco além de cirurgia e radioterapia.

Foi essa lacuna que um grupo da Washington University School of Medicine (WashU Medicine) decidiu enfrentar.

A proposta foi, para esse grupo específico, pular a quimioterapia por completo e, no lugar, ensinar o sistema imune a rastrear o tumor por conta própria. A ferramenta escolhida foi uma vacina.

Feita para uma única pessoa

A maioria das vacinas é produzida em larga escala e segue uma fórmula igual para todos. Aqui, a lógica foi o oposto: cada dose foi montada do zero para cada paciente.

O tratamento, chamado GNOS-PV01, é construído a partir de DNA engenheirado que carrega instruções ligadas ao tumor daquela pessoa.

Todo câncer traz proteínas - ou pedaços de proteínas - que não aparecem em nenhum outro lugar do corpo.

Essas “bandeiras”, chamadas neoantígenos, são a melhor oportunidade de o sistema imunológico distinguir uma célula tumoral de uma célula saudável.

O desafio está em encontrá-las. Como o glioblastoma não é uniforme, os pesquisadores sequenciaram várias regiões diferentes de cada tumor: uma parte pode ter mutações que outra parte não tem.

O dobro de alvos

O Dr. Tanner M. Johanns e a equipe da WashU Medicine processaram esses dados genéticos em um software que seleciona os alvos mais promissores.

Vacinas anteriores contra câncer cerebral miravam, no máximo, 20 dessas “bandeiras”. O desenho em DNA permitiu que este grupo incluísse até 40 por pessoa.

Isso elevou o teto para o dobro do que se fazia antes e refletiu uma aposta intencional: com mais alvos, o tumor teria menos chances de escapar.

Dados do ensaio

Foram incluídos nove adultos com esse subtipo de difícil tratamento, todos com diagnóstico recente.

Cada participante recebeu uma vacina fabricada durante as semanas de recuperação e de radioterapia após a cirurgia e, depois, uma série de injeções distribuídas ao longo de meses.

O objetivo inicial era simples: demonstrar que a estratégia era segura. A reação mais comum foi dor no local da aplicação.

Ninguém apresentou efeito adverso grave relacionado à vacina, e ninguém abandonou o estudo por não tolerar o tratamento. Colocar o dobro do número habitual de alvos não tornou as aplicações mais arriscadas.

Os indícios de que o método estava produzindo efeito apareceram pouco depois. Oito dos nove pacientes mostraram um aumento claro da atividade imune após a vacinação.

Em outras palavras, o organismo passou a gerar células de defesa treinadas para reconhecer o tumor. A única exceção estava usando um esteroide conhecido por suprimir respostas imunológicas - exatamente o tipo de situação que os pesquisadores esperariam que enfraquecesse o efeito da vacina.

Números que chamam atenção

É na sobrevida que os resultados ficam mais interessantes. Dois terços dos pacientes não tiveram progressão do câncer seis meses após a cirurgia, e dois terços continuavam vivos com um ano.

Para esse subtipo, em geral cerca de 40 percent costumam atingir esses mesmos marcos. Ao completar dois anos, um terço do grupo ainda estava vivo.

Esse número representa o dobro do que a experiência histórica sugeriria para esses pacientes. O glioblastoma é tão agressivo que, mesmo em um ensaio deste tamanho, diferenças assim ganham peso real.

A vacina pareceu oferecer um tempo extra que o protocolo padrão não costuma entregar. Ainda é cedo para afirmar causa e efeito, como os próprios autores alertam.

Mas os dados imunológicos e os dados de sobrevida apontam na mesma direção - e essa convergência é difícil de descartar como mera coincidência.

Um caso marcante

Há, então, o caso do paciente oito. Kim Garland tinha 62 anos quando aquele exame, em St. Louis, mudou tudo e confirmou o glioblastoma grau quatro.

Quase cinco anos depois, ela segue sem sinal de retorno do câncer. Quando os pesquisadores analisaram seu quadro com mais detalhe, encontraram algo revelador.

As células imunes treinadas contra o tumor continuaram se multiplicando muito tempo depois do fim das injeções, com um novo pico surgindo por volta de dois anos. O sistema imune dela não reagiu apenas uma vez - continuou em patrulha.

Essa durabilidade pode ser o achado mais relevante. Antes deste estudo, uma preocupação recorrente com vacinas para câncer cerebral era que qualquer resposta do sistema imune desaparecesse antes de ter utilidade clínica.

O caso de Garland sugere que a proteção pode se fortalecer ao longo de anos, em vez de se esgotar. É esse tipo de defesa sustentada que se busca contra um câncer conhecido por voltar.

Tumores “frios” importam

O glioblastoma há tempos recebe o rótulo de tumor “frio”, isto é, um tumor que se esconde das células de defesa em vez de chamar a atenção delas.

Tornar um tumor “frio” em “quente” - visível e vulnerável - tem sido um dos problemas centrais do campo.

Quando a equipe examinou tecido de pacientes cujo tumor retornou, observou que a vacina havia levado células imunes para áreas que antes estavam quase vazias.

Evidências no tecido

Em um paciente, os níveis de células imunes dentro do tumor aumentaram de forma acentuada após o tratamento.

Isso provavelmente indicou que a vacina estava alterando o ambiente tumoral, e não apenas gerando respostas circulantes no sangue.

Ou seja: as injeções não estavam só criando células imunes na corrente sanguínea - estavam mudando o próprio campo de batalha. Essa mudança também sugere um segundo uso potencial.

Medicamentos chamados inibidores de checkpoint não deram certo contra o glioblastoma, provavelmente porque o tumor era “frio” demais para que esses fármacos tivessem onde agir.

Uma vacina que “aqueça” o tumor antes pode dar a esses remédios um alvo melhor - uma combinação que a equipe já está testando em um ensaio de acompanhamento.

O que muda agora

Antes deste trabalho, ninguém podia afirmar com confiança que uma vacina ativaria de modo consistente um ataque imune específico contra o tumor em pacientes com glioblastoma.

Tentativas anteriores chegaram perto, mas os efeitos foram fracos e imprevisíveis. Este ensaio trouxe indícios bem mais robustos de que a estratégia pode funcionar.

Todo paciente avaliado desenvolveu uma resposta, e as células envolvidas eram do tipo agressivo, com capacidade de destruir tumor.

Esse nível de previsibilidade é o que permite avançar. Com uma ativação imune confiável, passa a ser possível testar se combinar a vacina com fármacos de checkpoint amplia a sobrevida.

A equipe já abriu esse próximo ensaio e pretende expandir a abordagem para outras formas de glioblastoma. Isso não é uma cura, e a maioria dos participantes ainda morreu por causa da doença.

Ainda assim, um tratamento que consistentemente desperta o sistema imune e parece melhorar a sobrevida oferece um ponto de apoio real contra um câncer que resistiu a quase tudo o que já se tentou.