Obesidade paterna antes da conceção pode alterar o metabolismo dos filhos via microRNAs no esperma

O estilo de vida de um pai antes da conceção pode influenciar os filhos de formas que a ciência ainda está a começar a decifrar.

Um novo estudo observou que a obesidade em homens consegue alterar pequenas moléculas presentes no espermatozoide, chamadas microRNAs - e isso pode interferir, mais tarde, na forma como os filhos do sexo masculino lidam com o açúcar e acumulam gordura.

Investigadores da Universidade do Sul da Dinamarca, em parceria com equipas internacionais, encontraram indícios de que a alimentação e o peso de um homem antes de ter filhos podem deixar marcas no metabolismo das crianças anos depois.

Pais podem transmitir riscos ligados à obesidade

Há muito tempo se sabe que a obesidade tende a repetir-se nas famílias, mas a genética, por si só, não explica toda a história.

Trabalhos anteriores - incluindo pesquisas sobre o Inverno da Fome neerlandês e a região sueca de Överkalix - já apontavam que a dieta pode afetar gerações futuras por vias que vão além do DNA.

Com isso, os cientistas procuraram entender de que maneira a alimentação do pai antes da conceção poderia influenciar uma criança. A hipótese recaiu sobre as células do esperma e as moléculas minúsculas que elas transportam.

A testar a dieta dos pais

Para avaliar a ideia, a equipa realizou ensaios em ratos. Um grupo de machos recebeu uma dieta saudável com baixo teor de gordura; outro grupo foi alimentado com uma dieta rica em gordura, desenvolveu obesidade e manteve esse padrão alimentar.

Houve ainda um terceiro grupo: machos que primeiro ficaram obesos, mas depois passaram a comer de forma saudável e emagreceram antes do acasalamento.

Mais tarde, todos os machos foram acasalados com fêmeas saudáveis, e toda a ninhada foi criada sob as mesmas condições saudáveis. Assim, os investigadores conseguiram isolar o efeito do historial de saúde do pai.

Num primeiro olhar, todos os descendentes pareciam saudáveis.

Filhos saudáveis revelam problemas ocultos

Na primeira geração, os descendentes tinham um peso muito semelhante, independentemente do grupo do pai. No entanto, análises mais aprofundadas mostraram diferenças importantes.

Os machos filhos de pais obesos apresentaram pior controlo da glicose e menor sensibilidade à insulina. No tecido adiposo, observaram-se adipócitos aumentados e uma subida acentuada de leptina - sinais associados a disfunção metabólica.

“Monitorizámos o desenvolvimento da descendência [de machos obesos] durante seis meses e percebemos que, embora os animais não apresentassem alterações no peso, o metabolismo estava comprometido como se fossem obesos”, afirmou Jan Wilhelm Kornfeld, coordenador do estudo.

Efeitos mais suaves nas fêmeas

Nas fêmeas, os efeitos foram mais moderados.

“No caso das fêmeas, também observámos uma tendência [para disfunção metabólica], mas não foi tão pronunciada como nos machos”, disse Kornfeld.

“É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”

Um resultado chamou a atenção de imediato: a descendência de pais que emagreceram antes da conceção apresentou perfis metabólicos muito mais saudáveis. Ou seja, o sinal prejudicial parecia ser reversível.

Tecido adiposo mostra danos

Na etapa seguinte, os investigadores avaliaram o que ocorria dentro das células dos descendentes.

Com espectrometria de massa, analisaram proteínas no tecido adiposo. Os dados apontaram para problemas amplos nas mitocôndrias, estruturas responsáveis pela produção de energia celular.

Proteínas ligadas à fosforilação oxidativa, à produção de ATP e à cadeia de transporte de eletrões estavam reduzidas tanto nos pais obesos como nos seus filhos.

Curiosamente, os efeitos herdados pareceram mais intensos no tecido adiposo. No fígado de pais obesos havia alterações associadas à obesidade, mas essas mudanças não se transmitiram à descendência da mesma forma.

Isso reforçou a ideia de que o tecido adiposo é central na perturbação metabólica herdada.

Moléculas minúsculas no espermatozoide carregam sinais

Em seguida, a equipa procurou o gatilho molecular por trás das alterações observadas.

A atenção voltou-se para os microRNAs: pequenas sequências que ajudam a regular a produção de proteínas dentro das células.

Alguns microRNAs contribuem para a saúde mitocondrial, mas essas moléculas consideradas benéficas estavam reduzidas em ratos obesos e nos seus descendentes.

Ao mesmo tempo, outra família de microRNAs, chamada let 7, aumentou de forma marcada. Os níveis de let 7d e let 7e subiram no tecido adiposo dos pais obesos, apareceram no esperma desses animais e, mais tarde, também foram detetados no tecido adiposo dos filhos.

A mesma assinatura molecular parecia passar de pai para filho.

A recriar a doença

Para verificar se o let 7 era, de facto, responsável pelas alterações herdadas, os investigadores fizeram um teste decisivo.

Eles injetaram óvulos fertilizados de ratos saudáveis com quantidades muito pequenas de let 7d ou let 7e. Um outro grupo recebeu uma molécula de controlo inativa.

Os embriões desenvolveram-se normalmente e deram origem a crias com aspeto saudável. Contudo, na idade adulta, esses animais exibiram os mesmos problemas metabólicos observados nos filhos de pais obesos.

Apresentaram dificuldades no controlo da glicose, resistência à insulina e redução da função mitocondrial no tecido adiposo.

Sozinhas, as moléculas let 7 foram suficientes para reproduzir a condição herdada.

Mudanças começam após a fertilização

A equipa também quis identificar em que momento do desenvolvimento esses efeitos se tornam visíveis.

Os cientistas permitiram que os embriões injetados se dividissem até ao estágio de oito células e, depois, analisaram a atividade de RNA.

Mesmo tão cedo, os embriões expostos ao let 7 já exibiam alterações na atividade génica relacionadas com a produção de energia mitocondrial.

A mensagem herdada começava a influenciar o desenvolvimento quase imediatamente após a fertilização.

Um caminho biológico claro

Experiências adicionais revelaram mais uma peça importante.

As moléculas let 7 suprimiram diretamente uma proteína chamada DICER1, uma enzima envolvida no processamento de outros microRNAs.

Com a queda de DICER1, a regulação mitocondrial enfraqueceu e a produção de energia diminuiu.

Os investigadores confirmaram ainda que reduzir apenas DICER1 já era suficiente para baixar o consumo de oxigénio em células de gordura.

Assim, o encadeamento biológico ficou mais nítido: a obesidade elevou os níveis de let-7, o que diminuiu a expressão de DICER1. Com menos DICER1, a função mitocondrial foi prejudicada.

Cientistas ainda procuram respostas

Apesar dos avanços, uma questão continua em aberto.

Marcelo Mori, investigador da Universidade Estadual de Campinas (Brasil), colaborou no estudo.

“Algo que ainda precisamos descobrir é como esses microRNAs [let-7] também aumentam no esperma e de onde vêm”, disse Mori.

“É possível que sejam transferidos do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como indicam evidências sugestivas, mas isso ainda é uma questão em aberto.”

Trabalhos anteriores de Mori mostraram que a prática de exercício e outras intervenções de estilo de vida saudável podem elevar a expressão de DICER, o que potencialmente melhora a saúde metabólica.

Esperma humano mostra o mesmo padrão

Estudos em ratos muitas vezes levantam dúvidas sobre a aplicabilidade em humanos. Para investigar isso, os cientistas trabalharam com uma clínica de fertilidade na Dinamarca que acompanhava homens obesos durante programas de emagrecimento.

A equipa mediu os níveis de let 7 em amostras de sêmen antes e depois da redução de peso.

O padrão foi consistente com o visto nos ratos: à medida que os homens emagreciam, os níveis de let 7d e let 7e caíam.

“Os resultados mostram que quanto mais peso o indivíduo perdeu, mais baixos ficaram os níveis de let-7 no sêmen”, afirmou Mori.

Os achados sugerem que o esperma humano pode carregar sinais metabólicos semelhantes associados à obesidade.

A perda de peso pode reverter os riscos

Talvez o resultado mais encorajador do estudo seja que esses efeitos não parecem definitivos.

Os sinais moleculares prejudiciais diminuíram após a perda de peso tanto em ratos quanto em humanos.

Isso indica que a saúde do pai antes da conceção pode influenciar futuros filhos - mas que essas mensagens biológicas também podem ser modificadas.

A saúde dos pais molda os filhos do futuro

“Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está sob stress ou infetado, quando se consomem calorias a mais ou a menos, ou quando se enfrenta qualquer outro problema de saúde”, disse Kornfeld.

“Crianças concebidas sob condições desequilibradas tendem a ser menos saudáveis.”

O estudo descreve um tipo de herança muito mais dinâmico do que se imaginava: moléculas diminutas no esperma parecem capazes de levar informação sobre o estilo de vida do pai para a geração seguinte.

E, ao contrário de mutações no DNA, esses sinais podem ainda ser reescritos antes mesmo de a conceção acontecer.