Interações gene-ambiente: como genética e ambiente moldam o risco de doença

Sentado na sala de exame do meu médico, levei um susto quando ela afirmou: "Genética não faz muita diferença para doença crônica". Em seguida, completou: "O estilo de vida de uma pessoa - o que ela come e o quanto se exercita - é o que determina se ela terá doença cardíaca".

Como pesquisador que investiga a genética das doenças, eu não discordo por inteiro - fatores ligados ao estilo de vida realmente pesam muito na hora de definir quem adoece e quem não adoece.

Ainda assim, isso está longe de explicar tudo. Desde que cientistas mapearam o genoma humano em 2003, ficou cada vez mais claro que a genética também contribui de forma relevante para o risco individual de desenvolver doenças.

Trabalhos voltados a estimar a herdabilidade das doenças - isto é, quanto as diferenças genéticas explicam as diferenças de risco entre pessoas - em geral atribuem à genética uma parcela considerável da variação observada.

Alterações espalhadas por todo o genoma parecem participar de condições como diabetes tipo 2, que é cerca de 17% herdável, e esquizofrenia, que é cerca de 80% herdável.

Ao contrário de doenças como Tay-Sachs ou fibrose cística, em que mutações em um único gene desencadeiam a condição, doenças crônicas costumam ser poligênicas - ou seja, resultam da influência conjunta de muitas mutações em vários genes distribuídos pelo genoma.

Em qualquer doença complexa, coexistem fatores de risco genéticos e ambientais. Por limitações técnicas e pela ausência, por muito tempo, de bases de dados grandes e padronizadas, a maior parte dos pesquisadores analisou esses componentes separadamente. Embora alguns grupos tenham proposto métodos para contornar esses obstáculos, essas abordagens ainda não tinham sido usadas de modo amplo, cobrindo um conjunto abrangente de doenças e de exposições ambientais.

Em um trabalho publicado recentemente, meu colega Alkes Price e eu criamos ferramentas para aproveitar novas bases de dados disponíveis e medir, em conjunto, como fatores de risco genéticos e ambientais afetam a biologia que está por trás das doenças.

Aspirina, genética e câncer de cólon

Para visualizar o impacto das interações gene-ambiente no adoecimento, vale usar um exemplo: o uso de aspirina e o câncer de cólon.

Em 2001, pesquisadores do Fred Hutchinson Cancer Research Center investigavam como tomar aspirina com regularidade reduzia o risco de câncer de cólon. Eles levantaram a hipótese de que mutações genéticas capazes de desacelerar a velocidade com que o organismo metaboliza a aspirina - fazendo com que os níveis do medicamento permanecessem elevados por mais tempo - poderiam intensificar o efeito protetor da droga contra esse câncer.

A hipótese se confirmou: apenas pacientes com metabolismo lento da aspirina apresentaram redução no risco de câncer de cólon, o que indica que a eficácia de um fármaco pode depender da genética de cada pessoa.

Isso leva a uma pergunta mais ampla: de que modo a genética, combinada a diferentes exposições ambientais - como os medicamentos que alguém usa - pode alterar o risco de adoecer e a efetividade de um tratamento? Quantas situações existem em que variações genéticas afetam diretamente o desempenho de um medicamento?

O caso da aspirina e do câncer de cólon é incomum como interação gene-ambiente. Nele, uma mutação em um único ponto do genoma produz um grande efeito no risco de câncer de cólon. Os últimos 25 anos de genética humana mostraram que mutações com efeitos tão grandes são, em geral, raras.

Para ter uma ideia, uma análise indicou que o efeito mediano de uma variante genética sobre a altura é de apenas 0.14 millimeters. Em vez de um único fator dominante, o mais frequente é haver centenas de variações, cada uma com efeito pequeno, mas que se acumulam e elevam o risco - o que torna essas influências difíceis de identificar.

Como, então, detectar pequenas interações gene-ambiente distribuídas por centenas de pontos no genoma?

Interações gene-ambiente poligênicas

Nosso ponto de partida foi procurar exemplos em que variantes genéticas ao longo do genoma apresentassem efeitos diferentes sobre a biologia das pessoas dependendo do ambiente. Em vez de tentar enxergar, isoladamente, o impacto minúsculo de cada variante, reunimos evidências do genoma inteiro para transformar muitos efeitos pequenos em um sinal grande, de escala genômica.

Com dados do UK Biobank - um grande repositório com informações genéticas e de saúde de cerca de 500,000 pessoas - estimamos a influência de milhões de variantes genéticas sobre 33 características e doenças complexas, como altura e asma.

Depois, agrupamos participantes segundo exposições ambientais como poluição do ar, tabagismo e padrões alimentares. Por fim, construímos testes estatísticos para examinar como o efeito da genética no risco de doença e nos níveis de biomarcadores mudava conforme essas exposições.

Identificamos três tipos de interações gene-ambiente.

Primeiro, observamos 19 pares de características complexas e exposições ambientais que sofrem influência de variantes genéticas ao longo do genoma. Por exemplo, o efeito da genética sobre os níveis de glóbulos brancos no organismo não foi o mesmo entre fumantes e não fumantes.

Ao comparar os efeitos das mutações genéticas nesses dois grupos, a intensidade da interação gene-ambiente sugeriu que fumar modifica a maneira como a genética se relaciona com a contagem de glóbulos brancos.

Segundo, buscamos situações em que a herdabilidade de uma característica muda conforme o ambiente. Em outras palavras: não se trata de algumas variantes mudarem de efeito em ambientes distintos; aqui, o conjunto de variantes fica, como um todo, mais forte em certos contextos.

Um exemplo foi o índice de massa corporal (IMC) - a razão entre peso e altura -, cuja herdabilidade aumentou em 5% entre as pessoas mais ativas. Isso significa que, quanto mais ativa a pessoa é, maior tende a ser a participação da genética no IMC. Encontramos 28 pares desse tipo, incluindo níveis de colesterol HDL e consumo de álcool, além de neuroticismo e insônia autorrelatada.

Terceiro, analisamos uma forma de interação gene-ambiente chamada amplificação proporcional, ou amplificação conjunta. Nessa situação, os efeitos genéticos crescem à medida que a exposição ambiental aumenta - e o inverso também ocorre. O resultado é um equilíbrio relativamente semelhante entre as contribuições genética e ambiental para uma característica.

Por exemplo, conforme aumentava o tempo autorrelatado gasto assistindo televisão, cresciam tanto a variância genética quanto a variância ambiental associadas à relação cintura-quadril. Isso provavelmente capta a influência de outros comportamentos ligados ao tempo de TV, como menor prática de atividade física.

Identificamos 15 pares desse tipo, incluindo capacidade pulmonar e tabagismo, e níveis de glicose e consumo de álcool.

Também investigamos cenários em que o sexo biológico, e não uma exposição ambiental específica, influenciava interações com genes. Estudos anteriores já haviam apontado evidências dessas interações gene-sexo, e nós encontramos exemplos adicionais do efeito do sexo biológico nos três tipos de interação gene-ambiente. Um caso foi o neuroticismo, cujos efeitos genéticos variaram entre os sexos.

Por fim, observamos que uma mesma característica pode ser afetada por mais de um tipo de interação. Por exemplo, os efeitos da genética sobre a pressão arterial sistólica variaram conforme o sexo, sugerindo que certas variantes genéticas atuam de forma diferente em homens e mulheres.

Novos modelos de interação gene-ambiente

Como interpretar esses diferentes tipos de interação gene-ambiente? Nossa posição é que eles podem ajudar pesquisadores a compreender melhor os mecanismos biológicos que conectam riscos genéticos e ambientais ao surgimento de doenças - e também como a variação genética explica por que pessoas diferentes têm riscos diferentes.

Genes que participam de uma mesma função costumam operar de forma coordenada em uma unidade chamada via (pathway). Por exemplo, os genes envolvidos na produção de heme - componente dos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio - formam, em conjunto, a via de síntese do heme.

A quantidade final de heme circulando no corpo influencia outros processos biológicos, inclusive aqueles que podem contribuir para o desenvolvimento de anemia e câncer. Nosso modelo propõe que exposições ambientais alteram partes diferentes dessas vias, o que pode explicar por que observamos tipos distintos de interação gene-ambiente.

No futuro, esses achados podem abrir caminho para tratamentos mais personalizados com base no genoma de cada pessoa. Por exemplo, clínicos talvez consigam, um dia, prever se alguém tem mais chance de reduzir o risco de doença cardíaca usando medicamentos para perda de peso ou investindo em atividade física.

Nossos resultados indicam que estudar interações gene-ambiente ajuda a revelar não apenas quais fatores genéticos e ambientais elevam o risco de doença, mas também o que dá errado no organismo - e em que parte.

Arun Durvasula, Professor Assistente de Ciências da População e Saúde Pública, University of Southern California

Este artigo foi republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.