No vasto exército de defesa que é o sistema imunitário, cada célula vigia alvos bem definidos.
Quando identifica um sinal de um invasor estranho ou de uma célula infetada, ela parte para o ataque ou chama reforços, desencadeando uma resposta imunitária.
Investigadores, porém, acabam de revelar um detalhe inesperado sobre a forma como o sistema imunitário combate o câncer - algo que mexe com a visão tradicional sobre quais alvos cada tipo de célula imunitária consegue atingir.
O centro desta descoberta envolve um truque discreto que algumas células cancerosas usam para escapar das defesas naturais: elas, na prática, escondem os seus “crachás” de identificação, conhecidos como complexos principais de histocompatibilidade, ou MHC.
Esse disfarce ajuda as células do tumor a passarem despercebidas pelos linfócitos T CD8+, os principais “destruidores” do sistema imunitário, frequentemente chamados de linfócitos T “assassinos”.
Com os novos resultados, contudo, os cientistas perceberam que essas mesmas células cancerosas podem ficar mais expostas a um outro grupo que antes era visto mais como apoio: os linfócitos T CD4+, ou linfócitos T “auxiliares”.
Os dados, obtidos por equipas da University of Michigan e do Baylor College of Medicine, nos EUA, contrariam décadas de pesquisa em imunologia e podem ter efeitos que vão além do câncer.
“Nosso trabalho, se for validado mais adiante, terá implicações para respostas imunitárias mediadas por linfócitos T além do câncer e da imunologia de transplantes”, afirma o imunologista Pavan Reddy, do Baylor College of Medicine.
Como o MHC classe I e o MHC classe II orientam a vigilância imunitária
Existem duas classes principais de MHC. Os MHC classe I são exibidos por todas as células com núcleo (exceto as hemácias), para informar ao sistema imunitário quem elas são e o que está a acontecer dentro delas.
Os MHC classe II funcionam de outra forma: aparecem sobretudo em “batedores” do sistema imunitário, como os macrófagos, servindo como alertas aos linfócitos T sobre material potencialmente nocivo no organismo.
Até aqui, a ideia dominante era relativamente direta: células com marcadores suspeitos via MHC I seriam caçadas por linfócitos T CD8+, enquanto células sinalizadas via MHC II seriam eliminadas por linfócitos T CD4+.
O que muda no câncer quando o tumor reduz MHC I: ação de linfócitos T CD4+
Os novos resultados - obtidos em testes com camundongos e reforçados por bases de dados genéticos provenientes de tratamentos em pacientes - mostraram que células cancerosas que “se livram” dos seus crachás MHC I ainda assim podem ser atacadas por linfócitos T CD4+.
“Embora patógenos e células tumorais frequentemente reduzam a apresentação de antígenos mediada por MHC I para escapar da vigilância imunitária, nossas observações agora sugerem que essa deficiência pode, paradoxalmente, sensibilizá-los à eliminação mediada por linfócitos T CD4+”, escrevem os investigadores no artigo publicado.
“Assim, ampliamos o escopo do MHC I em relação ao paradigma sustentado por muito tempo na imunidade dos linfócitos T, de que o MHC I media exclusivamente apenas respostas de linfócitos T CD8+.”
Ferroptose e doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
A equipa também analisou modelos em camundongos de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), uma condição em que células-tronco transplantadas de um doador atacam por engano tecidos saudáveis do corpo. Nesses modelos, quando os “crachás” MHC I estavam ausentes, os linfócitos T CD4+ ainda conseguiam matar células-alvo do intestino - o que ajuda a explicar como células imunitárias do doador podem lesar o trato gastrointestinal.
Os investigadores identificaram de que modo os linfócitos T CD4+ executam esse efeito nesses cenários: eles acionam um processo chamado ferroptose, no qual as células são eliminadas por uma forma de morte celular programada dependente de ferro.
“Agora identificamos a ferroptose como um contributo para a gravidade da GVHD gastrointestinal”, escrevem.
“Se a ferroptose contribui para lesões em outros órgãos-alvo deve ser determinado em estudos futuros.”
O que isto pode significar para imunoterapias e próximos passos
Como se trata de uma observação muito recente, ainda é necessário fazer mais para confirmar que o fenómeno ocorre exatamente como os autores propõem. Ainda assim, no futuro, este conhecimento pode ser explorado no desenvolvimento de tratamentos contra o câncer.
As imunoterapias - tratamentos que procuram tornar o próprio sistema imunitário mais eficaz - estão a ser usadas de forma cada vez mais ampla contra diferentes tipos de câncer.
Esta descoberta pode tornar as imunoterapias mais potentes, já que revela mais uma maneira de contornar um mecanismo de autopreservação usado pelas células tumorais.
“Isto pode permitir o desenvolvimento de novas estratégias que visem o MHC classe I e os linfócitos T CD4+ para aproveitar o lado benéfico da imunidade ou atenuar respostas imunitárias indesejadas”, diz Reddy.
Como a parte central do trabalho foi feita em camundongos, os autores pretendem avançar com essas conclusões por meio de uma análise mais detalhada dos mecanismos biológicos que impulsionam os linfócitos T CD4+ em estudos clínicos.
Também será importante examinar com mais profundidade como esse “trabalho em dupla” dos linfócitos T se aplica a diferentes tipos de câncer.
Além disso, os linfócitos T CD4+ são conhecidos por participar de outras condições autoimunes, incluindo o diabetes tipo 1 - em que células imunitárias destroem por engano as células do pâncreas que produzem insulina - e a doença celíaca. Ou seja, ainda há muito a ser investigado.
“Nosso estudo oferece novos insights sobre o papel do MHC I na imunidade mediada por linfócitos T CD4+, revelando mecanismos distintos do seu papel canónico na apresentação de antígenos a linfócitos T CD8+”, escrevem os investigadores.
A pesquisa foi publicada na Nature Immunology.
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