Muitos pacientes com cancro respondem bem à imunoterapia no início, mas acabam por ver os tumores regressarem meses ou até anos depois.
Com o tempo, as células cancerígenas encontram formas de escapar ao sistema imunitário, e quando a doença volta a crescer os médicos ficam com menos alternativas de tratamento.
Há muito que os investigadores suspeitam que uma dessas rotas de fuga envolve um sistema molecular que permite aos tumores “passarem despercebidos” às células de defesa.
Agora, um novo comprimido criado para bloquear esse mecanismo apresentou os primeiros sinais de benefício em doentes.
Tumores mantêm-se ocultos
Para sobreviver, muitas células cancerígenas precisam de evitar ser detectadas. Um caminho frequente é reduzir os “marcadores de identificação” moleculares na superfície - sinais que, em condições normais, as células imunitárias leriam para reconhecer algo anormal.
Um dos truques por trás desse desaparecimento envolve uma enzima chamada ERAP1, responsável por aparar fragmentos de proteínas que a célula exibe como identificação.
Os tumores ajustam esse sistema para eliminar justamente os fragmentos que os denunciariam como ameaça, um desvio que já foi descrito numa revisão abrangente.
A professora Fiona Thistlethwaite, oncologista médica consultora do Christie NHS Foundation Trust, liderou um ensaio internacional pensado para retirar esse disfarce.
A estratégia era simples: revelar tumores “escondidos” e, em seguida, deixar que um fármaco imunitário já existente completasse o ataque.
Finalidade do comprimido GRWD5769
O estudo teve como foco o GRWD5769, um comprimido desenvolvido pela empresa de biotecnologia de Oxford Greywolf Therapeutics.
A molécula bloqueia o ERAP1, impedindo que a enzima continue a apagar esses fragmentos identificadores da superfície do tumor.
Sem o disfarce, a hipótese é que as células T consigam finalmente reconhecer tumores que vinham passando despercebidos.
Isso abriria espaço para o cemiplimabe, uma imunoterapia já disponível no mercado, ligar-se ao alvo e desencadear o ataque. Em vez de uso diário contínuo, os doentes tomam o comprimido num esquema intermitente.
O desenho procura oferecer constantemente novos alvos ao sistema imunitário e, em teoria, reduzir o risco de exaustão das células de defesa.
Testes em pessoas
O ensaio, chamado EMITT-1, incluiu 83 doentes em 28 centros de quatro países.
Todos tinham cancro avançado e já tinham esgotado a maior parte das opções terapêuticas. O protocolo abrangeu seis tipos frequentes de cancro: pulmão, bexiga, fígado, intestino, colo do útero, e cabeça e pescoço.
Na maioria, a imunoterapia já tinha falhado - um cenário de fim de linha em que, como a investigação indica, apenas uma parte pequena ainda consegue obter benefício.
Além do GRWD5769, cada participante recebeu cemiplimabe, a imunoterapia encarregada de atacar após o tumor ficar exposto.
O que as imagens mostraram
Houve redução tumoral em 26 dos 83 doentes, e em 15 deles a diminuição foi de pelo menos 30 por cento. Para cancros que continuavam a progredir apesar de várias tentativas de tratamento, isso indicou uma regressão relevante.
A duração das respostas também foi significativa. O tratamento conseguiu manter a doença sob controlo por seis meses em quase um quinto dos casos de colo do útero, em um terço dos casos de fígado e de bexiga, e em mais de metade dos casos de intestino e de pulmão.
O que chamou a atenção dos investigadores foi ver esse padrão repetido em vários tipos tumorais, em vez de um único resultado isolado a destacar-se.
“Isso é incomum numa fase tão inicial, quando normalmente estamos apenas a avaliar a segurança”, disse Thistlethwaite.
Uma hipótese antiga
Durante anos, cientistas levantaram a possibilidade de que inibir o ERAP1 pudesse “acordar” novamente o sistema imunitário.
Experiências em laboratório e em animais sugeriam que desligar essa enzima poderia deixar tumores resistentes mais vulneráveis ao ataque.
Até este ensaio, contudo, ninguém tinha demonstrado esse princípio a funcionar em doentes reais. E certamente não em pessoas cujo cancro já tinha resistido à imunoterapia.
Essa distância entre teoria promissora e eficácia clínica é o ponto em que muitas ideias na oncologia acabam por desaparecer sem fazer barulho.
Aqui, tratava-se de doentes com poucas opções restantes, e muitos permaneceram no comprimido durante meses sem que o cancro avançasse.
Para um grupo em que o esperado era a piora contínua, conseguir estabilização já representa uma vitória importante.
Pouco peso para os doentes
Normalmente, um novo fármaco oncológico traz um custo em efeitos adversos. Neste caso, em geral, não surgiram efeitos colaterais graves.
Os sintomas relatados foram ligeiros, e não apareceu nada suficientemente sério para obrigar à interrupção do tratamento.
Por ser uma cápsula e não uma perfusão, o GRWD5769 também se encaixa com mais facilidade na rotina. O uso em casa ajuda a explicar por que muitos doentes conseguiram manter o tratamento tempo suficiente para obter benefício.
Uma tolerabilidade assim amplia possibilidades. Um perfil de efeitos adversos leve facilita combinar a abordagem com outras terapias. A equipa quer testar novas associações sem aumentar o dano.
Resultados que trazem esperança
O que o ensaio deixou claro é concreto: bloquear o ERAP1 com um comprimido pode retirar o disfarce dos tumores em doentes e reativar um ataque imunitário que tinha estagnado.
Se estudos maiores confirmarem os dados, os médicos poderão ganhar uma forma de resgatar a imunoterapia quando ela deixa de funcionar, em vez de ver a opção desaparecer sem alternativa.
Essa possibilidade diz respeito a um número enorme de pessoas que hoje batem nessa parede. A Greywolf já prepara um estudo maior, randomizado, com grupos de doentes mais amplos.
A mudança mais profunda, porém, é conceptual. Pela primeira vez, investigadores conseguiram remover, em doentes humanos, um disfarce que há muito se suspeitava que os tumores estavam a usar.
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