No Alzheimer, Cu(ATSM) pode reforçar a limpeza de resíduos

O cérebro passa o tempo todo “fazendo faxina”: eliminando resíduos que, se ficarem acumulados, podem prejudicar neurônios e abrir caminho para doenças. Quando esse sistema de limpeza enfraquece, os danos tendem a aparecer mais rápido - e é justamente isso que acontece no Alzheimer.

Por isso, fortalecer essas rotas de remoção pode ser um caminho promissor de tratamento. Pesquisadores da Monash University e da University of Melbourne, na Austrália, apontaram um candidato que pode ajudar a restaurar parte desse funcionamento.

O grupo trabalhou com um composto que contém cobre, chamado Cu(ATSM), que já chegou à fase de testes clínicos para outras condições neurodegenerativas.

Ao ser testado em modelos de camundongos com Alzheimer, o Cu(ATSM) reduziu o acúmulo de aglomerados da proteína beta-amiloide, que frequentemente se depositam no cérebro de pessoas com a doença.

A memória espacial de longo prazo dos animais - usada para se orientar no ambiente - também melhorou de forma marcante.

E o modo específico como o Cu(ATSM) atua merece ser investigado com mais atenção, porque pode trazer vantagens no tratamento de outras doenças neurodegenerativas.

O cérebro precisa de cobre para se manter saudável, e desequilíbrios desse metal já foram associados ao Alzheimer.

"Cu(ATSM) é um composto de cobre com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras que já avançou para testes clínicos em condições como Parkinson e ELA", diz o cientista farmacêutico Joseph Nicolazzo, da Monash University.

Uma das proteínas envolvidas na limpeza de resíduos no cérebro é a P-glicoproteína (P-gp), um transportador que ajuda a levar a beta-amiloide para fora do cérebro através da barreira hematoencefálica. Sua quantidade e atividade podem diminuir na doença de Alzheimer.

Neste caso, a administração de Cu(ATSM) teve como alvo as bombas de limpeza associadas à P-gp.

O que os pesquisadores buscavam era normalizar os níveis de P-gp usando o composto de cobre, para que ele passasse a expulsar mais beta-amiloide do cérebro.

E funcionou.

A quantidade de P-gp aumentou no cérebro dos camundongos tratados, os níveis do tipo mais tóxico de beta-amiloide caíram 42 por cento, e o desempenho em memória espacial melhorou em quase 44 por cento ao longo dos 56 dias do estudo.

"Este é o primeiro estudo a mostrar que o Cu(ATSM) pode aumentar a abundância de bombas de depuração P-gp em um modelo de Alzheimer, em 24,1 por cento", diz o cientista farmacêutico Jae Pyun, da Monash University.

"Ligando, de forma efetiva, o reparo da barreira hematoencefálica à redução de proteínas tóxicas e à melhora da função cognitiva."

Por mais animadores que sejam esses resultados, ainda há muitos passos antes de confirmar se isso pode se tornar um tratamento eficaz para o Alzheimer - principalmente testar a estratégia em pessoas com a doença, e não apenas em modelos animais.

Vale destacar que, apesar de resultados promissores em animais, uma análise piloto comparativa indicou que o Cu(ATSM) não trouxe benefício significativo para humanos com ELA.

Os pesquisadores também querem analisar com mais detalhe os mecanismos usados para remover a beta-amiloide da corrente sanguínea e afastá-la do cérebro.

Entender esses mecanismos será essencial para desenvolver tratamentos seguros, e vale observar que os níveis de cobre nos camundongos tratados aumentaram por todo o corpo - embora não tenham atingido níveis considerados perigosos.

"Esses aumentos na biodisponibilidade de cobre não são esperados de ter levado a qualquer toxicidade em nossos estudos, consistente com nossas observações", escrevem os pesquisadores no artigo publicado.

"Trabalhos futuros em modelos de doença de Alzheimer devem incorporar leituras padrão de toxicidade em órgãos e painéis de enzimas dependentes de cobre e estresse oxidativo para contextualizar a relação benefício-risco."

As evidências deixam claro que o Alzheimer é uma doença complexa, que provavelmente envolve várias causas e consequências interligadas.

Isso ajuda a explicar por que alguns tratamentos anteriores, focados em beta-amiloide, tiveram desempenho abaixo do esperado.

Mesmo assim, peça por peça, os pesquisadores vêm montando esse quebra-cabeça - e estes resultados reforçam o potencial do Cu(ATSM) para ajudar as dezenas de milhões de pessoas no mundo todo que vivem com Alzheimer.

"Como reduzir a carga amiloide é clinicamente comprovado como capaz de melhorar desfechos funcionais, esses resultados pré-clínicos apoiam fortemente a justificativa para testar este medicamento em doença de Alzheimer sintomática inicial", diz Nicolazzo.

A pesquisa foi publicada na ACS Chemical Neuroscience.