Candesartan cilexetil contra MRSA: novo papel na resistência a antibióticos

A resistência a antibióticos também enfrenta um problema de percepção pública. Quando as pessoas ouvem falar em “superbactérias”, é comum supor que a saída será um fármaco novo - algo sintetizado em laboratório, testado durante anos e, no fim, introduzido em hospitais a um custo elevado. Em geral, é assim que a medicina funciona.

Só que um comprimido para pressão arterial, guardado em milhões de armários de remédios, acabou por desafiar essa ideia. Trata-se de algo conhecido, barato e já amplamente usado - e que, discretamente, pode fazer muito mais do que aquilo que a bula descreve.

Medicamento conhecido, função inesperada

O candesartan cilexetil é prescrito há décadas para reduzir a pressão arterial e aliviar a sobrecarga em corações com insuficiência.

Nada na trajetória do medicamento indicava que ele teria algum efeito contra o MRSA, uma bactéria resistente à maioria dos antibióticos e responsável por milhares de mortes por ano entre pessoas nos Estados Unidos.

Eleftherios Mylonakis, M.D., Ph.D., especialista em doenças infecciosas no Instituto Académico do Houston Methodist, vem procurando medicamentos reaproveitados que possam apanhar bactérias resistentes desprevenidas.

Em trabalhos anteriores, a equipa já tinha analisado cerca de 82,000 compostos, usando vermes infetados como “tubos de ensaio” vivos. Nesse rastreio, o comprimido para hipertensão entrou na lista dos mais promissores - e continuou a aparecer como candidato relevante, mesmo após sucessivos testes.

Como o candesartan cilexetil ataca o MRSA

O efeito do fármaco sobre o MRSA é sobretudo físico. Imagens do novo estudo mostram bolhas a formarem-se na superfície bacteriana. Em seguida, o conteúdo celular escapa por rasgos na membrana.

Uma varredura de imagem em 3D detalhou ainda mais o dano: afinamento, falhas e perfurações evidentes na superfície da bactéria - um tipo de destruição que costuma levar a célula a colapsar rapidamente.

Nagendran Tharmalingam, Ph.D., microbiologista no Houston Methodist e primeiro autor do estudo, investigou de que forma essa ruptura ocorre ao nível molecular.

Tanto simulações quanto imagens indicaram que um pequeno anel de átomos de nitrogénio, chamado tetrazol, prende o medicamento à camada lipídica. A partir daí, os modelos sugerem que o restante da molécula se insere e força a estrutura a desfazer-se.

“Descobrimos como este medicamento está a causar lesão na membrana”, disse Tharmalingam.

Vermes abriram o caminho

O primeiro indício veio de um rastreio feito pelo grupo anos atrás.

Nessa abordagem, eles alimentaram vermes infetados por MRSA com uma biblioteca de mais de 80,000 compostos e observaram quais substâncias conseguiam manter os animais vivos.

Apenas algumas funcionaram. O candesartan cilexetil estava entre elas - e, a cada ensaio complementar que o laboratório aplicava, continuava a justificar o seu lugar entre os candidatos mais fortes.

Antibióticos em combinação

Quando usado sozinho, o medicamento elimina o MRSA apenas em concentrações que médicos não conseguiriam prescrever com segurança em seres humanos.

O cenário muda quando ele é combinado com antibióticos já existentes. Em conjunto com a gentamicina - e com ambos em doses mais baixas - a mistura eliminou MRSA em crescimento ativo em 60 minutes.

Com a polimixina B, outro antibiótico, as células foram eliminadas em 30 minutes quando a substância foi associada ao medicamento. Simulações moleculares indicaram que os dois compostos podem encaixar-se fisicamente e atravessar a membrana bacteriana como se fossem uma única unidade.

No conjunto, a combinação provocou um dano de duas a três vezes maior do que qualquer um dos fármacos isoladamente.

Células “escondidas” conseguem sobreviver

O MRSA tem um truque de sobrevivência: parte das células entra num estado dormente, atravessa o período de uso de antibióticos e volta a “acordar” mais tarde.

Essas células persistentes estão por trás de infeções crónicas e falhas terapêuticas. Medicamentos padrão quase não as afetam.

Já a combinação do comprimido com gentamicina reduziu a população de persistentes por um fator de 10,000. A dormência deixou de ser um refúgio seguro para esperar o tratamento terminar.

A ameaça das superbactérias

O MRSA está longe de ser raro. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam mais de 70,000 infeções graves e cerca de 9,000 mortes por ano nos Estados Unidos causadas por essa única bactéria.

De forma mais ampla, a resistência a antibióticos esteve associada a cerca de 1.27 million mortes no mundo em 2019.

Ao mesmo tempo, novos compostos não avançam na mesma velocidade - em parte porque empresas farmacêuticas veem pouco retorno em medicamentos que os hospitais tentam usar o mínimo possível. Trata-se de um sistema de incentivos disfuncional.

“O mercado está completamente de pernas para o ar”, afirmou Mylonakis. “Quanto melhor o antibiótico, mais tentamos não o usar, porque nos preocupamos que ele gere resistência.”

Do laboratório à clínica

Agora, a equipa está a fazer ajustes químicos na molécula, criando compostos relacionados que possam atingir o MRSA com mais força e com menos efeitos secundários. Em paralelo, o grupo procura um parceiro farmacêutico para levar o candesartan cilexetil a ensaios em humanos.

Nada disso assegura que um medicamento clínico chegará ao fim do caminho. Ainda assim, o trabalho mostra algo que o campo não tinha demonstrado antes: uma molécula familiar, presente em milhões de casas, consegue romper a membrana do MRSA por um mecanismo que ninguém tinha descrito.

Além disso, o fármaco atua em conjunto com antibióticos que, de outro modo, estirpes resistentes tendem a ignorar. Se der certo, médicos podem ganhar um “reforço” barato capaz de reativar antibióticos mais antigos contra as infeções estafilocócicas mais difíceis - exatamente o tipo de ferramenta que clínicos vêm a pedir à medida que a resistência se aproxima.

A urgência também pesa nas decisões da equipa, com a química em andamento e o contacto com empresas de biotecnologia já iniciado. “Estamos a tentar levar isto do banco de laboratório ao leito”, disse Tharmalingam.