Ensaio inédito com BIIB094 em 82 pessoas com Parkinson silencia LRRK2

O principal fator genético de risco para a doença de Parkinson está concentrado em um único gene. Durante anos, cientistas tentaram bloquear a proteína produzida por ele quando algo dá errado. O que ninguém havia testado era o efeito de silenciar as instruções antes mesmo de a proteína ser fabricada.

Um ensaio clínico acaba de trazer essa resposta. Oitenta e duas pessoas com Parkinson receberam um medicamento aplicado diretamente no líquor, feito para localizar e destruir a mensagem genética por trás do problema. Os resultados mostraram um sinal claro.

Um alvo diferente

O gene em questão é o LRRK2, o culpado genético mais frequente na doença de Parkinson. Algumas variantes aumentam o risco ao longo da vida de desenvolver a condição e, além disso, muitos pacientes sem essas variantes exibem atividade elevada da proteína produzida por esse gene.

Reduzir essa atividade é um objetivo perseguido há anos. Tentativas anteriores com fármacos de pequenas moléculas conseguiram atuar no nível molecular, mas trouxeram efeitos adversos nos pulmões e nos rins, o que freou o avanço.

Omar S. Mabrouk, neurocientista da Biogen, conduziu o novo ensaio em parceria com colaboradores da Ionis Pharmaceuticals.

O medicamento testado, o BIIB094, é um pequeno fragmento sintético de material genético projetado para encontrar, dentro das células, as instruções químicas do LRRK2 e sinalizá-las para destruição antes que a proteína se forme.

Essa estratégia geral, muitas vezes chamada de silenciamento gênico, é a mesma tecnologia por trás de um tratamento já aprovado para uma forma de ELA. No Parkinson, porém, trata-se de um território ainda pouco explorado.

Como o ensaio foi conduzido

O estudo recrutou 82 adultos com Parkinson em centros da América do Norte, Europa e Israel. Como o composto não consegue, por conta própria, passar do sangue para o cérebro, os médicos aplicaram o medicamento diretamente no canal raquidiano.

A Parte A incluiu 40 participantes, que receberam uma dose única - entre 10 e 150 miligramas - ou um placebo de solução salina. A Parte B incluiu 42 pacientes que receberam quatro doses em três níveis de dose, com intervalos de quatro semanas.

Na Parte B, os pesquisadores separaram os participantes conforme eles fossem portadores ou não de uma variante do LRRK2. A equipe acompanhou a presença do medicamento no sangue e no líquor e utilizou, para definir a faixa de doses, dados de um ensaio anterior com um inibidor de LRRK2 diferente.

Sinais no líquor

O BIIB094 gerou resultados biológicos marcantes. A proteína LRRK2 no líquor caiu em até 59% entre os participantes tratados. Quanto maior a dose, maior foi a redução.

Um segundo marcador no mesmo líquor diminuiu em até metade - um indicador de quão ativa a LRRK2 de fato está dentro das células, e não apenas de quanto da proteína existe. É esse comportamento que os cientistas querem silenciar.

Até este estudo, ninguém havia quantificado essas mudanças em pessoas vivas. As evidências anteriores vinham de camundongos e macacos, nos quais as injeções reduziram a proteína em tecido cerebral. Acompanhar a queda ocorrendo em voluntários humanos foi uma novidade.

Uma checagem de segurança

Um primeiro estudo em humanos é, em grande parte, um teste de segurança. Efeitos colaterais apareceram em cerca de dois terços dos participantes da Parte A e em aproximadamente cinco de cada seis na Parte B.

A maioria envolveu dor de cabeça, dor nas costas e problemas semelhantes associados à aplicação no canal raquidiano, e não ao medicamento em si. Em nenhuma das partes do estudo, eventos adversos graves foram atribuídos ao BIIB094.

Esse desfecho não era garantido. O LRRK2 também participa de funções nos pulmões e nos rins, e foi justamente aí que iniciativas anteriores com pequenas moléculas encontraram obstáculos. Ao direcionar o medicamento diretamente ao líquor, parece ter sido possível manter a maior parte da atividade dentro do cérebro e da medula espinhal.

Além dos portadores do gene

A maior surpresa foi em quem o medicamento funcionou. A proposta inicial era voltada a pacientes com mutações em LRRK2, o grupo com o vínculo genético mais direto. Ainda assim, as medições no líquor de não portadores mostraram a mesma queda.

Isso muda o tamanho do público potencial. Variantes de LRRK2 surgem em poucos por cento dos casos de Parkinson, mas a proteína diminuiu em todos os tratados. Assim, a população que poderia se beneficiar de uma terapia futura pode ser maior do que os números genéticos sugerem.

O ensaio não foi desenhado para medir sintomas, então nada aqui comprova benefício clínico em não portadores. O que os dados indicam é que a biologia do LRRK2 pode estar envolvida em mais casos de Parkinson do que apenas aqueles explicados pela genética.

Indícios de mecanismo

Um achado mais discreto apareceu por trás dos números principais. O líquor de pacientes tratados apresentou níveis mais baixos de certas proteínas ligadas aos compartimentos de reciclagem das células. Esses compartimentos removem resíduos moleculares dentro dos neurônios.

Essas estruturas, chamadas lisossomos, degradam partes celulares desgastadas e eliminam detritos. O mau funcionamento delas vem sendo associado ao Parkinson há anos, e o LRRK2 é uma das proteínas que as regulam.

Quando o medicamento reduziu a atividade do LRRK2, também mudaram as proteínas que esses compartimentos liberam no líquido ao redor. O ensaio captou essa alteração - um sinal de que o fármaco pode estar atuando em aspectos subjacentes da doença, e não apenas diminuindo uma proteína específica.

O que vem a seguir

Pela primeira vez, pesquisadores demonstraram em humanos que um gene ligado ao Parkinson pode ser reduzido dentro do cérebro. O medicamento atingiu o alvo, baixou a proteína e não gerou problemas graves de segurança.

Agora o trabalho passa a outra escala. Um estudo de fase 2 vai avaliar se a mesma biologia se traduz em progressão mais lenta da doença em escalas motoras e cognitivas padronizadas. Em paralelo, um programa para Alzheimer segue um plano semelhante.

Para pacientes atendidos hoje em consultórios, nada muda nos tratamentos atuais. Para a área, porém, a visão de medicina de precisão no Parkinson - identificar uma causa molecular e agir sobre ela - saiu do campo da teoria e passou a um efeito mensurável em pessoas vivas.