Asparagina, microbioma intestinal e o gene bo-ansB de Bacteroides ovatus no cancro colorretal

A asparagina é um aminoácido presente em alimentos como aspargos, ovos, batatas e em muitos itens ricos em proteínas.

Por muito tempo, ela passou praticamente despercebida em rótulos e discussões de nutrição - até que um estudo detalhou, passo a passo, o que acontece com essa molécula dentro do organismo após um diagnóstico de cancro.

Tanto tumores quanto células do sistema imunitário precisam de asparagina para se manterem ativos. E quem acaba a receber mais não depende apenas da dieta: um único gene, presente numa bactéria intestinal comum, tem sido o fator que “decide” esse equilíbrio.

Um campo de batalha de nutrientes

Investigadores da Weill Cornell Medicine localizaram essa competição silenciosa no microbioma intestinal, onde trilhões de microrganismos vivem no intestino humano.

O trabalho foi co-liderado pelo Dr. Chunjun Guo, da Weill Cornell Medicine. A equipa demonstrou que bactérias do intestino conseguem regular quanto de um nutriente-chave chega até um tumor.

No centro dessa disputa está a asparagina - um bloco de construção das proteínas de que tanto células cancerosas quanto células T (que combatem a doença) dependem para crescer. Dentro do tumor, o “lado” que obtém mais asparagina ganha vantagem.

Asparagina dos dois lados

As células T CD8, conhecidas como células T assassinas, são células imunitárias que procuram e destroem o cancro diretamente, enquanto as células tumorais disputam os mesmos recursos. Ambas dependem de asparagina.

Ela contribui para a montagem de proteínas e para a sobrevivência celular, tornando-se um recurso valioso no ambiente apertado e pobre em nutrientes do interior de um tumor.

Vários artigos já descreveram o apetite do cancro por esse aminoácido, inclusive em doença colorretal. As células T também precisam dele, sobretudo quando estão a expandir o seu número. Em outras palavras, os dois lados recorrem à mesma “despensa”.

O que permanecia incerto era se algo fora do próprio tumor controlava quanto de asparagina realmente chegava até lá. A alimentação, por si só, não explicava as diferenças observadas.

A enzima bacteriana

A equipa de Guo direcionou a atenção para a Bacteroides ovatus, uma bactéria intestinal comum, e para um gene que ela às vezes carrega, chamado bo-ansB.

Esse gene codifica uma enzima capaz de degradar a asparagina antes que o corpo a absorva.

Quando o bo-ansB está ativo, a B. ovatus degrada grande parte da asparagina no intestino. Com isso, menos aminoácido passa para a corrente sanguínea e menos chega ao tumor.

Já quando o gene é removido, a asparagina segue adiante e fica disponível para quem mais precisar dela.

Esse desenho experimental deu aos investigadores um teste muito “limpo”: ao retirar apenas um gene bacteriano, todo o resto permanece inalterado.

Camundongos e micróbios

A equipa recorreu a camundongos livres de germes (criados sem bactérias intestinais) e os colonizou com comunidades microbianas humanas.

Alguns receberam bactérias com o bo-ansB intacto; outros receberam bactérias em que o gene foi desativado por CRISPR. Em seguida, cada animal recebeu tumores colorretais e uma dieta rica em asparagina.

A questão era se o aminoácido alimentaria o tumor ou as células imunitárias - tendo o comportamento bacteriano como a única variável.

Para reconstruir toda a cadeia de eventos, os investigadores acompanharam moléculas marcadas, avaliaram a atividade genética célula a célula e, em sequência, desativaram genes individuais em células T.

Os modelos em camundongos mantiveram as variáveis sob controlo. E os dados de microbioma humano ajudaram a conectar os resultados ao que acontece no mundo real.

Uma variedade de desfechos

Nos camundongos que carregavam bactérias com o bo-ansB intacto, a dieta rica em asparagina favoreceu o crescimento dos tumores. As bactérias consumiram o aminoácido no intestino, menos chegou ao tumor, e as células cancerosas foram beneficiadas.

Quando o gene foi desativado, a mesma dieta produziu o efeito inverso. Mais asparagina alcançou o tumor por meio do sangue.

As células T CD8 absorveram esse recurso, multiplicaram-se e reagiram com força contra o cancro. Um único gene foi suficiente para inclinar o resultado.

Achados com causa e efeito tão claros não são comuns em pesquisas sobre microbioma, que com mais frequência apontam padrões de comunidades inteiras do que mecanismos específicos.

Um estudo anterior já tinha relacionado bactérias intestinais com a resposta à imunoterapia no melanoma, mas sem identificar qual atividade bacteriana estaria por trás.

Um estado semelhante ao de células-tronco

A parte mais nova do trabalho apareceu no nível celular. Células T CD8 expostas a mais asparagina não apenas aumentaram em número: elas entraram no que os investigadores chamam de estado semelhante ao de células-tronco.

Isso significa que essas células conseguem renovar-se continuamente enquanto geram, repetidamente, descendentes capazes de matar tumores.

São justamente essas células das quais a imunoterapia depende. Entre todos os grupos, os camundongos com mais asparagina e sem bo-ansB produziram a maior quantidade delas.

Há muito tempo se suspeitava que micróbios pudessem influenciar a “forma” (ou aptidão) das células T. Esta é a primeira vez que se liga um gene bacteriano específico ao potencial semelhante ao de células-tronco de células T que combatem tumores.

O portão SLC1A5

O SLC1A5 revelou-se o principal guardião: uma proteína na superfície celular que permite a entrada de asparagina nas células T.

Com mais aminoácidos disponíveis, as células CD8 aumentaram a produção de SLC1A5. Mais asparagina entrou, e a resposta semelhante ao de células-tronco veio em seguida.

Ao bloquear diretamente o SLC1A5, o benefício desapareceu. As células T já não conseguiam absorver o excedente, e o efeito antitumoral colapsou.

Esse teste fechou o circuito entre o gene bacteriano, o intestino e a célula imunitária.

Em dados humanos, genes de micróbios intestinais que consomem aminoácidos tornaram-se mais comuns à medida que o cancro colorretal avançava.

Outras pesquisas também já observaram que tumores colorretais em fases mais tardias dependem fortemente de produzir a própria asparagina.

Rumo ao cuidado personalizado

Pela primeira vez, cientistas identificaram um gene bacteriano, um aminoácido e um transportador celular que, em conjunto, influenciam se a proteína da dieta ajuda ou atrapalha um tumor.

Consequências práticas devem surgir a partir disso. No futuro, médicos poderão testar o microbioma de um paciente para bo-ansB antes de iniciar uma imunoterapia.

A mesma informação também poderia orientar combinações de fármacos com dietas ajustadas ao microbioma do paciente, ou apoiar o desenvolvimento de probióticos pensados para deixar mais asparagina disponível às células imunitárias.

“Nosso objetivo é a terapia personalizada”, disse o Dr. Nicholas Collins, da Weill Cornell. O caminho até o uso clínico é longo, mas agora existe um mapa.