Novo estudo liga DNA à perda de peso com Ozempic ou Mounjaro

Um novo estudo mostrou que alterações comuns no DNA podem ajudar a estimar quanto peso diferentes pessoas tendem a perder ao usar medicamentos amplamente prescritos para emagrecimento, como Ozempic ou Mounjaro.

O resultado aponta diretamente para os receptores-alvo desses fármacos e propõe uma leitura única para dois fenómenos que costumam aparecer separados: a grande variação de resposta entre pacientes e os efeitos gastrointestinais, como náusea.

Por que os resultados variam

Numa pesquisa que reuniu respostas de quase 28.000 pessoas em uso desses medicamentos, a perda de peso foi de discreta a muito expressiva.

A partir desses relatos, cientistas do 23andMe Research Institute rastrearam parte dessa diferença até um gene de receptor ligado de forma imediata ao mecanismo de ação dos fármacos.

Cada cópia da variante principal foi associada a cerca de 0,77 kg a mais de perda de peso (aproximadamente 1.7 libras), um efeito pequeno, mas suficiente para indicar uma vantagem genética consistente.

Ainda assim, essa “margem” não explica a maior parte do que separa os resultados entre pacientes - e por isso o restante do quadro ainda precisa ser esclarecido.

Onde os genes entram em ação

Esse receptor está presente em células que ajudam a controlar o apetite; assim, uma mudança mínima no DNA pode alterar a mensagem biológica que esses medicamentos transmitem.

A equipa identificou o sinal no GLP1R, gene que define como o corpo responde a esses fármacos, em vez de encontrá-lo numa via auxiliar distante.

Como a alteração no DNA afeta diretamente a proteína do receptor, torna-se mais simples ligar a variante ao efeito do medicamento.

Os pesquisadores consideram que a proteína modificada pode permitir que mais receptores cheguem à superfície celular, o que potencialmente amplifica o sinal farmacológico.

Sobreposição com efeitos colaterais

Uma pista importante surgiu no mesmo trecho de DNA quando a equipa analisou pessoas que relataram náusea ou vômito.

Sinais próximos ao GLP1R acompanharam esses efeitos no estômago, o que combina com a hipótese de que maior atividade do receptor pode trazer ganhos e custos.

Dentro do conjunto de dados, quem teve mais náusea ou vômito também tendeu a apresentar maior perda de peso com esses medicamentos.

Essa associação não significa que “passar mal” seja bom; ela apenas sugere que benefício e desconforto podem partilhar a mesma base biológica.

Um segundo receptor

Ao contrário da semaglutida, que imita uma hormona natural para reduzir o apetite, a tirzepatida também ativa uma segunda via hormonal - capaz de mudar a forma como estômago e cérebro reagem.

Nessa via adicional, uma variante em GIPR - gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vômito apenas com tirzepatida. Esse medicamento atua em dois sistemas hormonais, e não em um só.

Pessoas com versões de alto risco nos dois genes de receptor apresentaram cerca de 15 vezes mais chances de vômito com tirzepatida.

Esse padrão específico do medicamento é relevante porque separa a história da semaglutida da história da tirzepatida, em vez de tratá-las como se fossem iguais.

Limites da influência genética

Os próprios autores destacam, com cuidado, que os genes não foram o principal fator por trás das diferenças de resultado.

Sexo, escolha do medicamento, dose, tempo de tratamento e presença de diabetes explicaram mais da variação na perda de peso do que a genética.

Entre os participantes, mulheres tendiam a perder mais peso, enquanto pessoas com diabetes tipo 2 tendiam a perder menos.

Esse equilíbrio torna a descoberta ao mesmo tempo útil e realista: o DNA explica uma parte do fenómeno, não o fenómeno inteiro.

Estimativa de resposta ao tratamento

Ao combinar informação genética com histórico médico, o grupo conseguiu separar participantes em grupos com respostas claramente distintas.

O modelo explicou cerca de um quarto da diferença de perda de peso entre indivíduos, e a maior parte do poder preditivo veio de dados não genéticos.

Num blog público, a equipa informou que as projeções de resultados em um ano variaram de cerca de 6% a 20% de perda de peso.

No mesmo instrumento, o risco de náusea ou vômito oscilou de 5% a 78%, mostrando o tamanho do intervalo possível.

Prontuários confirmaram as respostas

As respostas do questionário viabilizaram o estudo, mas os prontuários médicos ofereceram uma verificação mais exigente.

Quando 195 pessoas tinham as duas fontes, as medições caminharam na mesma direção, embora a perda de peso auto-relatada ainda tenha aparecido como maior.

Uma checagem independente no programa All of Us, do NIH, reencontrou o principal sinal de eficácia, o que aumentou a confiança no achado.

Essa validação também evidenciou uma limitação: as pessoas podem lembrar o tratamento de maneira diferente, e registos de saúde muitas vezes não captam atendimentos feitos fora do sistema.

Crescimento do uso desses medicamentos

O uso de agonistas do receptor de GLP-1 - medicamentos que imitam sinais do intestino e ajudam a reduzir o apetite - cresceu rapidamente nos Estados Unidos.

Uma sondagem nacional apontou que cerca de um em cada oito adultos dos EUA já experimentou uma dessas medicações.

Num ensaio clínico decisivo de semaglutida, adultos com sobrepeso ou obesidade perderam cerca de 14.9% do peso corporal após 68 semanas.

Um grande estudo com tirzepatida elevou a perda média ainda mais, o que ajuda a explicar por que diferenças individuais de resposta se tornaram tão importantes.

Limites do uso atual

Na prática clínica, ainda não é possível usar um esfregaço de bochecha para escolher o medicamento “perfeito”, a dose ideal ou o ritmo certo para cada paciente.

Mesmo assim, o estudo desenha um caminho para a medicina de precisão - tratamentos ajustados à biologia da pessoa - num campo ainda muito marcado por tentativa e erro.

“Identificar essas variantes nos genes GLP1R e GIPR oferece um novo insight importante sobre por que essas medicações afetam as pessoas de maneiras distintas”, disse o Dr. Adam Auton, Vice President of Human Genetics at 23andMe Research Institute.

Por enquanto, o passo mais sensato é conduzir testes maiores e mais diversos, capazes de mostrar em que situações a genética realmente muda uma prescrição.

Próximos passos na pesquisa

O que se desenha é uma explicação mais nítida de por que os mesmos medicamentos populares podem parecer muito eficazes, frustrantes ou até intoleráveis dependendo do paciente.

À medida que os conjuntos de dados crescerem para além de amostras predominantemente femininas e de origem europeia, a promessa dependerá de demonstrar que esses sinais conseguem orientar escolhas melhores nos consultórios.