Havia muita expectativa em torno das novas gerações de medicamentos para a doença de Alzheimer, mas, infelizmente, vários deles não estão entregando o desempenho que se imaginava.
Uma autópsia cerebral rara agora dá uma pista do motivo.
De acordo com um estudo de caso recente publicado na JAMA, um medicamento para Alzheimer já descontinuado, o aducanumab, pode ter falhado em parte porque não alcança todas as “dobras” do cérebro.
A análise pós-morte de um paciente do sexo masculino, que recebeu 30 doses de aducanumab ao longo de 4,5 anos, indica que apenas algumas áreas do cérebro ficaram livres de placas de beta-amiloide e emaranhados de tau.
Outras regiões, por sua vez, ainda estavam repletas desses marcadores clássicos associados ao declínio cognitivo.
“Vários relatos anteriores mostraram ou uma depuração extensa do amiloide ou uma depuração limitada”, explica o neuropatologista Edward Lee, da Universidade da Pensilvânia.
“Este caso representou um cenário único de ‘Cachinhos Dourados’, no qual algumas regiões eliminaram o amiloide e outras não. Isso nos permitiu comparar diretamente o que aconteceu em seguida em regiões cerebrais vizinhas e entender melhor a relação entre amiloide, tau e neurodegeneração.”
O que a autópsia revelou sobre o aducanumab no cérebro
Atualmente, muitos fármacos para Alzheimer miram sobretudo a remoção de placas de beta-amiloide e também de emaranhados de tau, que podem se acumular no cérebro e que estão ligados ao declínio cognitivo em alguns (mas não em todos) os casos.
Diversos estudos com esses medicamentos antiamiloide em camundongos observaram resultados promissores para a cognição; porém, com frequência, esses efeitos não se confirmam em humanos.
Um exemplo desse tipo de terapia é o aducanumab.
Em 2021, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou de forma controversa e acelerada esse remédio para tratar a doença de Alzheimer, com base em resultados ainda muito preliminares.
O aducanumab é um anticorpo direcionado à beta-amiloide, criado para remover essas placas do cérebro, mas seus resultados em pacientes humanos foram variados e difíceis de interpretar.
Em 2024, a fabricante do medicamento, a Biogen, interrompeu a produção do aducanumab “para repriorizar seus recursos na doença de Alzheimer”.
Agora, o cérebro de um paciente que recebeu esse medicamento em um ensaio clínico expôs algumas limitações da terapia.
Quatro anos após tomar a última dose de aducanumab, o paciente de meia-idade, que tinha comprometimento cognitivo leve, morreu.
O familiar responsável concedeu consentimento legal para que o cérebro fosse doado à ciência, o que permitiu aos pesquisadores comparar as alterações encontradas após a morte com exames realizados antes do estudo clínico.
A autópsia pós-morte apontou uma diferença marcante na forma como esse medicamento pode ter agido.
Em comparação com regiões cerebrais de pessoas com demência que morreram sem ter sido tratadas com aducanumab, o paciente descrito no caso apresentou alguns sinais encorajadores.
As camadas mais superficiais do cérebro, em geral, exibiam menos amiloide; ainda assim, as camadas corticais profundas mantinham níveis elevados de placas.
Isso indica que o medicamento talvez não tenha penetrado o suficiente no cérebro.
De maneira interessante, as áreas com baixos níveis de amiloide também apresentaram menos emaranhados de tau na autópsia, e essas regiões se associaram a uma atrofia mais lenta do tecido cerebral.
Esses achados sugerem que, ao “varrer” o amiloide, pode ser possível dificultar o acúmulo de tau e o dano aos neurônios.
“Ver os dois padrões da doença lado a lado no mesmo cérebro nos deu uma oportunidade rara de entender como a remoção de amiloide afeta outras proteínas que contribuem para a doença de Alzheimer”, afirma o coautor sênior David Wolk, neurologista e diretor do Centro de Pesquisa em Doença de Alzheimer da Penn.
“Os achados fornecem algumas das evidências humanas mais claras até hoje de que terapias antiamiloide podem limitar o acúmulo de tau e desacelerar as mudanças cerebrais que levam à perda de memória e ao declínio cognitivo.”
Por que remover beta-amiloide e tau nem sempre se traduz em benefício clínico
Trata-se de apenas um estudo de caso, e a demência é uma condição extremamente heterogênea, mas os resultados ainda assim oferecem uma pista relevante - ao menos para parte dos quadros.
Embora o aducanumab tenha fracassado, o autor principal, o neurologista Christopher Brown, considera que o amiloide continua sendo um alvo útil para medicamentos. Ele pode aparecer no cérebro anos - ou até décadas - antes dos primeiros sinais de declínio cognitivo.
“Este caso sugere que remover amiloide precocemente pode ajudar a limitar as mudanças que acabam danificando as células cerebrais”, argumenta Brown.
“Ensaios em andamento ajudarão a determinar se iniciar o tratamento antes do início dos sintomas pode oferecer um benefício ainda maior.”
Ainda assim, nem todos os cientistas estão convencidos de que exista uma ligação causal forte entre eliminar beta-amiloide e melhorar a cognição.
Cada vez mais, há evidências de que as placas de amiloide e os emaranhados de tau podem ser sintomas da demência, e não necessariamente seus gatilhos iniciais.
Por exemplo, as proteínas tau formam emaranhados de material que se acredita “sufocar” os neurônios de dentro para fora. Mas, apesar de estarem associadas a efeitos tóxicos, alguns pesquisadores defendem que elas podem estar ali para proteger o cérebro.
Se isso for verdade, remover essas estruturas talvez não resolva o problema de base - e pode até piorar os resultados.
Alguns cientistas alertam que entramos em um “atoleiro” de beta-amiloide/emaranhados de tau e que é preciso pensar fora da caixa para desenvolver tratamentos melhores contra o Alzheimer.
“Só porque [beta-amiloide] desempenha algum tipo de papel no começo - e claramente desempenha - não significa que remover a placa vá ser útil”, disse o neurologista Mike Greicius, da Stanford Medicine, em 2024.
“Estamos vendo pacientes nos ensaios terem a placa removida, mas sem qualquer impacto real na memória, no humor ou na cognição.”
Em abril deste ano, uma revisão de 17 ensaios clínicos, com mais de 20.000 participantes, concluiu que medicamentos antiamiloide não mostraram efeitos positivos clinicamente significativos em pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve devido à doença de Alzheimer.
Estamos procurando no lugar errado?
Então estamos, afinal, buscando a resposta no alvo errado?
Graças a pacientes que, após a morte, doaram seus cérebros e corpos à ciência, estamos mais perto de esclarecer essa questão.
O estudo de caso foi publicado na JAMA.
Este artigo teve checagem de fatos por Clare Watson e foi editado por Michael Irving. Embora tenhamos orgulho do nosso processo, somos humanos. Se você notar algum erro, por favor, avise.
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