Deleções genéticas na gestação inicial ligam NRXN1 e ABCB11 à esquizofrenia

Existe um período da nossa vida pelo qual todos passamos e, ainda assim, sabemos muito pouco: o início da gestação. Agora, pesquisadores identificaram um par de deleções genéticas associadas à esquizofrenia que, ao que tudo indica, surgem justamente nessa fase decisiva do desenvolvimento.

A descoberta veio de um grupo liderado por Eduardo Maury, médico-cientista da Harvard Medical School, que vasculhou dados genéticos de amostras de sangue de quase 25.000 pessoas, com ou sem esquizofrenia.

Embora as duas alterações genéticas ainda precisem de validação adicional, os resultados reforçam uma ideia que vem ganhando força: as origens da esquizofrenia nem sempre são herdadas - mas podem ser adquiridas muito antes de a pessoa nascer.

Se essa hipótese se confirmar, a possibilidade de prevenção precoce fica um pouco mais próxima.

Esquizofrenia e as pistas que apontam para a gestação inicial

A esquizofrenia é um transtorno neurológico grave que surge de uma combinação complexa de fatores genéticos e ambientais. Eventos como trauma na infância ou infeções virais provavelmente entram como peças desse quebra-cabeça, elevando o risco de, mais tarde, a pessoa apresentar sintomas como pensamento delirante ou desorganizado.

No mundo, o quadro afeta 1 em 300 pessoas e, em geral, se manifesta no início da vida adulta. Ainda assim, há indícios de que a fisiologia por trás da esquizofrenia se origine no começo da gravidez ou seja consequência de complicações durante a gestação.

Em 2017, cientistas que analisavam aglomerados de células cultivadas em laboratório - semelhantes a pequenos “cérebros” - encontraram sinais de que células cerebrais desorganizadas, dividindo-se depressa e diferenciando-se cedo demais, podem favorecer o aparecimento do transtorno. Já em 2021, pesquisadores identificaram genes específicos na placenta que ficam ativos em gestações complicadas e se associam à doença.

Deleções genéticas, variações no número de cópias e mutações somáticas

Em 2023, Maury e colegas apontaram dois genes, chamados NRXN1 e ABCB11, que parecem se relacionar com a esquizofrenia quando cópias desses genes desaparecem ainda no útero.

"Estamos a olhar para mutações que não são herdadas dos pais", explicou Chris Walsh, autor sénior e geneticista do Boston Children's Hospital, quando o trabalho foi publicado.

Nos genes NRXN1 e ABCB11, a equipa observou alterações conhecidas como variações no número de cópias (copy number variations): um tipo de erro genético em que cópias de um gene - ou trechos longos de ADN - aparecem duplicadas ou, como neste caso, apagadas em uma pessoa em comparação com outra.

Em situações raras, variações no número de cópias podem ser herdadas e responder por cerca de 5 por cento dos casos de esquizofrenia. Essas chamadas mutações germinativas surgem em todas as células do corpo, porque já estavam presentes no genoma antes de o óvulo fecundado passar pela sua primeira divisão.

Outros estudos também indicam que quatro de cada cinco casos de esquizofrenia podem ser atribuídos a genes herdados dos pais, e pesquisas mais recentes continuam a ampliar a lista de ligações genéticas conhecidas. Mesmo assim, isso ainda deixa aproximadamente 20 por cento dos casos sem uma base hereditária evidente.

Quando as mutações não são herdadas, mas adquiridas durante o desenvolvimento inicial ou mais tarde, recebem o nome de mutações somáticas. Como surgem depois que as células embrionárias já começaram a seguir caminhos distintos para formar os diferentes tipos celulares do corpo, essas alterações passam apenas para as células descendentes daquela que sofreu a mutação.

Por isso, mutações somáticas aparecem apenas em uma parte das células do organismo; por exemplo, em células do cérebro e do sangue, mas não nas células sexuais. Foi esse tipo de alteração em NRXN1 que Maury e colaboradores disseram ter encontrado.

NRXN1 e ABCB11: o que o estudo encontrou em pessoas com esquizofrenia

Entre os dois genes destacados, a equipa identificou deleções parciais de NRXN1 em cinco casos de esquizofrenia - e em nenhum indivíduo não afetado do grupo de controlo. Essa frequência foi muito mais elevada do que a observada em bases de dados populacionais.

O gene NRXN1 ajuda as células do cérebro a transmitir sinais, e já tinha sido associado à esquizofrenia anteriormente - porém, quando as mutações eram herdadas.

O segundo gene, ABCB11, é conhecido por codificar uma proteína do fígado, mas a sua relação com a esquizofrenia é bem menos sólida.

Ainda assim, Maury e colegas encontraram deleções dentro do gene ABCB11 em outros cinco casos de esquizofrenia, todos em pessoas que não responderam a medicamentos antipsicóticos.

"Essa apareceu do nada para nós", disse Maury sobre o ABCB11. "Há alguns estudos a associar mutações nesse gene à esquizofrenia resistente ao tratamento, mas ele não foi fortemente implicado na esquizofrenia em si."

Em conjunto, os autores concluem que as alterações nesses dois genes "podem contribuir com uma parte pequena, mas significativa, da arquitetura genética da esquizofrenia".

Ainda é preciso mais investigação para determinar exatamente o tamanho dessa contribuição.

O estudo foi publicado na Cell Genomics.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada em julho de 2023.