Parar de usar cocaína nem sempre apaga a vontade de consumir a droga novamente. Mesmo depois de longos períodos de abstinência, lembranças associadas ao uso podem reacender, de repente, desejos intensos.
Uma pesquisa recente indica que a exposição repetida à cocaína pode reorganizar um caminho cerebral ligado à memória, “prendendo” de forma discreta as pistas relacionadas à droga ao mecanismo de recompensa.
Em camundongos, os cientistas observaram que a substância reduz a atividade de um circuito que, em condições normais, ajuda a controlar como as memórias influenciam a motivação.
Os resultados mostram que alterações moleculares duradouras dentro desse trajeto podem tornar o cérebro mais suscetível à recaída muito tempo depois de a cocaína deixar de ser usada.
Cocaína remodela a sinalização cerebral
Em um circuito de memória que conecta o contexto emocional à recompensa, a atividade caiu de modo acentuado após exposições repetidas à cocaína.
Ao mapear essas mudanças em camundongos, o Dr. Andrew Eagle e colegas da Michigan State University (MSU) demonstraram que a cocaína reorganiza esse caminho de maneiras que favorecem a busca posterior pela droga.
Com a continuidade da exposição, um sinal molecular foi se acumulando nos mesmos neurónios e, aos poucos, modificou o quanto o circuito reagia à substância.
Compreender como esse circuito fica “travado” nesse estado alterado é crucial para explicar por que o impulso de procurar cocaína pode voltar muito depois de a droga já não estar presente.
Cérebro conecta memória e recompensa
No estudo, os autores acompanharam um circuito profundo que liga pistas de memória à recompensa associada à droga. Os sinais partiam do hipocampo ventral - a porção do sistema de memória mais ligada à emoção - e seguiam em direção a um centro de recompensa.
A partir daí, neurónios enviavam mensagens excitatórias para circuitos de recompensa, e a repetição do uso de cocaína tornava esse sinal mais difícil de ser acionado.
Como essa região cerebral armazena memórias de lugares e experiências, seus sinais para o centro de recompensa podem desencadear um impulso muito forte de voltar a usar cocaína.
Interruptor genético remodela o circuito cerebral
Depois de exposições repetidas à cocaína, os investigadores identificaram o acúmulo de uma proteína de controlo nas mesmas células cerebrais dessa via que vai da memória à recompensa.
À medida que essa proteína aumentava, ela passava a ativar e desativar outros genes, alterando gradualmente a forma como essas células respondiam à cocaína.
“Esta proteína não está apenas associada a essas mudanças, ela é necessária para que elas ocorram”, disse o Dr. Eagle. Quando os cientistas removeram a proteína desse circuito, a cocaína deixou de empurrar a via para o mesmo estado propenso à recaída.
Um dos genes cuja atividade aumentou bastante passou a produzir uma proteína chamada calreticulina, que ajuda a regular o cálcio dentro das células. Níveis mais altos de calreticulina mudaram o equilíbrio interno de cálcio que controla como as células nervosas transmitem sinais.
Com mais calreticulina presente, os neurónios tornaram-se mais difíceis de ativar, e menos sinais saíram dos circuitos de memória rumo ao sistema de recompensa do cérebro.
Como essa mudança permaneceu por semanas nos camundongos, os dados sugerem que as alterações cerebrais que sustentam a recaída podem persistir muito depois de o uso de cocaína terminar.
Cocaína reduz os sinais dos neurónios
Em vez de dispararem com facilidade, os neurónios dessa via mostraram menor excitabilidade - isto é, menor capacidade de gerar sinais elétricos - após a exposição repetida à cocaína.
Amostras de tecido cerebral analisadas um dia depois da exposição apresentaram menos disparos, e a remoção de DeltaFosB evitou essa desaceleração.
Efeitos semelhantes também surgiram quando os camundongos auto-administraram cocaína, conectando a mudança celular a um comportamento que se assemelha à dependência.
Um sinal mais fraco vindo do hipocampo pode deixar o sistema de recompensa mais facilmente guiado por pistas, mesmo quando a pessoa quer parar.
Estimulação cerebral reduz preferência
Para verificar se esse caminho realmente influencia o comportamento de busca pela droga, os investigadores tentaram aumentar sua atividade.
Eles estimularam o circuito por vários dias enquanto os camundongos ainda eram expostos a pistas associadas à cocaína. Conforme os neurónios voltavam a ficar mais ativos, os animais, gradualmente, deixaram de preferir a câmara ligada à droga.
Pulsos curtos de estimulação não alteraram o comportamento dos camundongos, o que indica que o circuito precisa de atividade sustentada para se recuperar após exposições repetidas à cocaína.
De forma importante, reduzir a atividade da via não aumentou as respostas de recompensa na dose testada. Isso sugere que uma futura terapia direcionada a esse circuito exigiria cuidado com o momento e a dose.
Recaída por cocaína segue comum
Os resultados também ajudam a entender por que a recaída relacionada à cocaína continua sendo um grande obstáculo. Nos Estados Unidos, estima-se que 1,3 milhão de pessoas viviam com transtorno por uso de cocaína em 2023.
Estudos de acompanhamento ilustram como a recuperação pode ser difícil. Em um ano, cerca de 24 por cento das pessoas voltaram a usar cocaína semanalmente, enquanto outros 18 por cento regressaram ao tratamento.
A cocaína atua ao aumentar a dopamina no sistema de recompensa do cérebro. Ela bloqueia a recaptação normal desse sinal químico, fortalecendo as memórias e as pistas associadas ao consumo.
“Dependência é uma doença no mesmo sentido que cancro”, afirmou o coautor do estudo, Dr. A.J. Robison, professor de neurociência e fisiologia na MSU.
Cientistas buscam novas terapias
Atualmente, não existe medicamento aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) para tratar a dependência de cocaína, e parar de usar raramente provoca a abstinência física intensa observada com opioides.
Em vez de mirar sintomas de abstinência, os cientistas da MSU procuram compostos que impeçam DeltaFosB de se ligar ao ADN nesses neurónios.
“Se conseguíssemos encontrar o tipo certo de composto, que funcione do jeito certo, isso poderia ser um tratamento para dependência de cocaína”, disse o Dr. Robison.
Robison observou que transformar essa ideia em uma terapia real provavelmente levará muitos anos, mas esse continua sendo o objetivo de longo prazo.
Hormonas podem alterar sinais cerebrais
Apenas camundongos machos participaram desses experimentos, então permanece em aberto como a cocaína muda o mesmo circuito em fêmeas.
As hormonas podem ajustar o quanto os neurónios respondem ao stress e à recompensa, o que pode modificar como DeltaFosB se acumula ao longo do tempo.
Na MSU, o laboratório planeja testar hormonas sexuais nesse caminho e observar se surgem padrões diferentes após a exposição à cocaína.
O cérebro humano compartilha muitos genes com o de camundongos, mas transformar a descoberta de um circuito em um medicamento exigirá estudos cuidadosos em pessoas.
Ao associar um padrão de busca semelhante à recaída a uma queda, controlada por genes, em um circuito de memória para recompensa, o estudo também oferece um mapa mais claro para terapias futuras.
Os cientistas sugerem que compostos desenvolvidos para bloquear DeltaFosB nas células certas poderiam, um dia, reduzir o desejo intenso sem reduzir a motivação normal - embora levar essas descobertas até tratamentos vá exigir tempo.
Crédito da imagem: Laboratório Robison, Michigan State University
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