Trauma, TEPT e a poliubiquitinação K27 no hipocampo: por que mulheres e homens diferem

O trauma encosta em quase toda a gente em algum momento, e os acontecimentos em si não pesam mais sobre um sexo do que sobre o outro. Duas pessoas podem atravessar a mesma tragédia e sair dela carregando marcas bem diferentes.

Uma volta ao normal em poucas semanas. A outra continua a lutar meses depois - e, muitas vezes, quem cai em cada um desses lados depende do sexo.

Há anos, levantamentos mostram que as mulheres desenvolvem sintomas traumáticos persistentes cerca de duas vezes mais do que os homens, mesmo com os homens enfrentando, no conjunto, mais situações perigosas.

As explicações mais comuns sempre apontaram para as circunstâncias. Um trabalho novo de um laboratório na Virgínia vai mais fundo e procura a resposta dentro do próprio cérebro.

Rastreando o medo dentro das células cerebrais

Timothy Jarome, Ph.D., professor associado de neurobiologia na Escola de Ciências Animais da Virginia Tech, lidera o laboratório responsável por essa pesquisa.

Há anos, o grupo dele vem acompanhando, em nível molecular, o que acontece dentro das células do cérebro depois de uma experiência assustadora.

O ponto de partida é um descompasso já bem descrito: mulheres passam por eventos traumáticos com menor frequência do que homens, mas desenvolvem transtorno de estresse pós-traumático - o TEPT, ou PTSD - em aproximadamente o dobro dos casos.

Mesmo após anos de investigações sobre estrutura cerebral e respostas ao estresse, essa diferença não foi explicada.

O laboratório de Jarome direcionou a atenção para uma etiqueta molecular chamada poliubiquitinação K27, uma marca química que as células colocam em proteínas para sinalizar que elas devem cumprir uma função celular específica.

Sabe-se que existem oito versões desse sistema de “etiquetagem”. Sete já haviam sido estudadas em ligação com memória e aprendizagem. A K27, não.

Onde as memórias de medo ganham forma

Para observar a etiqueta em funcionamento, a equipa treinou ratos num teste simples de medo. Cada animal era colocado numa câmara e recebia um choque breve e leve. Depois, os pesquisadores o recolocavam na mesma câmara para medir o quanto ele se lembrava.

Duas regiões do cérebro foram examinadas de perto. A amígdala, há muito tempo, é tratada como o centro de comando do medo e das emoções.

A segunda região, o hipocampo, é responsável pelo “onde” e “quando” de uma lembrança, ligando o acontecimento ao local em que ocorreu.

No hipocampo das fêmeas, os níveis de K27 subiram de forma acentuada após a sessão de aprendizagem do medo. Nos machos, não houve alteração. Até então, ninguém havia associado essa etiqueta específica à memória do medo em nenhum dos sexos.

O medo contorna o caminho habitual

A equipa esperava que a atividade molecular mais intensa aparecesse na amígdala, o destino mais óbvio dado o papel dela no medo. Quando os resultados chegaram, a K27 quase não tinha variado - em nenhum dos sexos.

“Normalmente, esperaríamos que a amígdala fosse onde veríamos muito disso acontecer, porque ela é tão importante para a emoção”, disse Jarome.

Em vez disso, o sinal surgiu numa área ligada a memória mais ampla - e apenas num dos sexos.

Por décadas, pesquisadores de memória se apoiaram em modelos de medo e trauma centrados na amígdala. Desta vez, não.

Aqui, o processo praticamente passa ao largo da amígdala e segue pelo hipocampo, uma região mais conhecida por mapear lugares e contextos do que por emoções.

Uma via de memória específica por sexo

Para testar se a etiqueta de fato comandava a memória, o grupo usou ferramentas de edição genética para reduzir a K27 dentro do hipocampo imediatamente antes da sessão de aprendizagem do medo. Apenas a K27. Os outros sistemas de etiquetagem foram mantidos intactos.

A intervenção funcionou, mas num único sentido. Fêmeas com K27 reduzida no hipocampo tiveram dificuldade para manter a memória de medo quando foram avaliadas mais tarde. Machos submetidos ao mesmo procedimento apresentaram desempenho normal.

O teste comportamental foi igual para ambos os sexos; o que mudou foi a engrenagem molecular por baixo.

“Só porque machos e fêmeas conseguem aprender ou lembrar a mesma experiência não significa que o caminho que o cérebro percorre para chegar lá seja o mesmo”, afirmou Jarome.

Um medicamento desenhado com base em descobertas no cérebro masculino pode simplesmente não acertar o alvo em pacientes do sexo feminino.

Uma proteína ligada ao Alzheimer

Ao rastrear a que a K27 estava se prendendo dentro do hipocampo das fêmeas, uma proteína apareceu repetidamente.

Ela se chama ACAT1 e já foi associada à doença de Alzheimer, na qual parece contribuir para o acúmulo de placas pegajosas que entopem os circuitos de memória.

Essa interseção chamou a atenção do grupo. O hipocampo está entre as primeiras regiões a se deteriorar no Alzheimer, e fármacos que bloqueiam a ACAT1 já foram estudados como possível tratamento.

Ver a mesma proteína participando do trabalho de memória em fêmeas saudáveis abre um elo entre como as lembranças se formam e como elas se desfazem.

O estudo não demonstrou que a etiquetagem K27 da ACAT1 provoque os danos do Alzheimer - apenas que a mesma proteína atua na memória de modo específico por sexo.

É justamente esse tipo de sobreposição que pesquisadores procuram para entender por que certas doenças atingem homens e mulheres de maneiras diferentes.

Um novo alvo para o TEPT

A implicação mais direta e prática tem a ver com a forma como medicamentos são testados. A maioria dos estudos sobre memória de medo usou animais machos, o que significa que um tratamento baseado nesse conjunto de evidências pode ignorar exatamente o processo que fixa memórias de medo nas fêmeas.

No TEPT, em que o risco maior para mulheres já foi documentado ao longo de anos de pesquisa, o recado é claro.

Uma terapia eficaz talvez precise ativar a etiquetagem K27 no hipocampo para mulheres, enquanto a mantém inalterada em homens. E o ponto de contato com a ACAT1 oferece aos pesquisadores de Alzheimer um novo ângulo para investigar por que a perda de memória pode variar conforme o sexo.

A poliubiquitinação tem oito formas, e o laboratório de Jarome já está a examinar as demais. Sinais iniciais sugerem que pelo menos uma delas é mais ativa nos machos - o espelho do que ocorre com a K27.

No fim, o cenário completo pode não ser um único cérebro com dois modos, mas duas rotas moleculares diferentes chegando ao mesmo destino em corpos distintos.