O que a genética revela sobre o TOC

Há muitas perguntas em aberto sobre o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC): o que exatamente o provoca, por que os sintomas variam tanto de uma pessoa para outra, de que modo medicamentos e terapia produzem efeito e por que o tratamento funciona bem para alguns, mas não para outros.

Em uma pesquisa que acabamos de publicar, eu e meus colegas avançamos um pouco nesse quebra-cabeça ao esclarecer aspectos da genética do TOC.

O transtorno obsessivo-compulsivo está entre as doenças mais incapacitantes do mundo. Atingindo cerca de 1 em cada 50 pessoas no planeta, o TOC figura entre as 10 principais causas de anos vividos com incapacidade, com impactos prejudiciais na capacidade de trabalhar e de funcionar no dia a dia - e também na vida familiar.

Em comparação com quem não tem TOC, uma pessoa com o transtorno apresenta 30% mais chance de morrer precocemente por causas naturais, como infeções ou outras doenças, e 300% mais chance de morrer mais cedo por causas não naturais, como acidentes ou suicídio.

Quem vive com TOC enfrenta obsessões - pensamentos, medos ou imagens mentais intrusivos, recorrentes e indesejados - e compulsões, como comportamentos repetitivos e rituais realizados para aliviar a ansiedade que, em geral, é desencadeada pelas obsessões.

Por exemplo, alguém pode lavar as mãos dezenas de vezes, ou de um jeito específico, para eliminar germes, mesmo sabendo que isso é excessivo ou ilógico. Também é comum evitar determinados lugares ou situações para diminuir a ansiedade ou para não acionar obsessões e compulsões.

Embora as causas exatas do TOC ainda não estejam claras, pesquisadores já sabem que fatores genéticos e ambientais contribuem para o seu desenvolvimento. O TOC pode ocorrer em famílias; estudos atribuem entre 40% e 65% dos casos a fatores genéticos. Além disso, o TOC que começa na infância tende a ter uma influência genética mais forte do que o TOC que se inicia na vida adulta.

Mas, ao contrário de algumas doenças genéticas provocadas por um único gene defeituoso - como a fibrose cística ou a doença de Huntington -, o TOC sofre influência de centenas a milhares de genes, cada um com um efeito pequeno sobre o risco de adoecer.

Eu e meus colegas analisámos o ADN de mais de 53,000 pessoas com TOC e de mais de 2 milhões de pessoas sem TOC, no maior estudo desse tipo já feito para essa condição. Identificámos centenas de marcadores genéticos possivelmente ligados ao TOC - um conjunto de dados que, esperamos, venha a melhorar a identificação de quem tem risco aumentado e, mais adiante, a apoiar o desenvolvimento de tratamentos melhores.

Como cientistas estudam a genética do TOC

Para localizar genes envolvidos no risco de TOC, pesquisadores recorrem a um método chamado estudo de associação genómica ampla, conhecido pela sigla GWAS.

Esses estudos colocam lado a lado o ADN de dezenas a centenas de milhares de pessoas com uma determinada doença e o ADN de pessoas sem a doença, à procura de diferenças minúsculas no material genético. Esses marcadores podem estar relacionados ao TOC ou sinalizar a presença de outros genes conectados ao transtorno.

Em um GWAS, os cientistas testam cuidadosamente cada um dos milhões de marcadores genéticos ao longo do genoma para descobrir quais aparecem com maior frequência em pessoas com TOC do que em pessoas sem TOC. Em seguida, avaliam a que genes esses marcadores se ligam, em que partes do corpo esses genes estão ativos e de que forma podem contribuir para a condição.

Identificámos 30 áreas do genoma associadas ao TOC, reunindo 249 genes de interesse no total. Entre eles, 25 genes destacaram-se como prováveis participantes no desenvolvimento do TOC.

Os três genes mais relevantes que encontrámos também estão ligados a outros transtornos do cérebro, como depressão, epilepsia e esquizofrenia. Além disso, vários outros genes importantes para o TOC apareceram em uma região do genoma relacionada à imunidade adaptativa e já associada a outros transtornos psiquiátricos.

É fundamental frisar que nenhum gene isolado consegue prever ou causar TOC por si só. Pesquisas genéticas anteriores já mostraram que genes distribuídos por todos os 23 pares de cromossomas podem contribuir para o risco de TOC.

O que a genética revela sobre o TOC

Como a contribuição de cada marcador genético ou gene para a suscetibilidade é muito pequena, os GWAS não servem para apontar, em um indivíduo específico, quais genes “causam” TOC.

Em vez disso, esse tipo de investigação ajuda a compreender como o cérebro funciona em pessoas com TOC e a verificar se o TOC partilha raízes genéticas com condições que frequentemente surgem em conjunto com ele.

Por exemplo, os marcadores genéticos que associámos ao TOC mostraram-se muito ativos em diversas regiões cerebrais já conhecidas por participarem do desenvolvimento do transtorno. Em conjunto, essas áreas estão envolvidas com planeamento, tomada de decisões, motivação, deteção de erros, regulação emocional e com medo e ansiedade - funções que podem falhar no TOC.

Também observámos associações com uma região do cérebro chamada hipotálamo, que transforma emoções como medo, raiva, ansiedade ou excitação em respostas físicas. O hipotálamo ainda não havia sido ligado diretamente ao TOC, mas integra uma rede de áreas cerebrais que pode contribuir para os seus sintomas.

Além disso, identificámos que certos tipos de células cerebrais - em especial os neurónios espinhosos médios, numa região chamada corpo estriado - estavam fortemente conectados aos genes de TOC encontrados por nós. Esses neurónios têm papel importante na formação de hábitos, o processo pelo qual um comportamento se torna automático e habitual - exatamente o que acontece com as compulsões. Receptores específicos nos neurónios espinhosos médios são alvos frequentes de medicamentos que às vezes são usados para ajudar no tratamento do TOC.

Os resultados do nosso estudo também podem esclarecer as relações entre TOC e outras condições. Encontrámos ligações genéticas entre o TOC e vários transtornos psiquiátricos, sobretudo ansiedade, depressão, anorexia e síndrome de Tourette. Por outro lado, pessoas com TOC apresentaram menor risco genético para condições como dependência de álcool e comportamento de assumir riscos, algo que coincide com o que médicos observam em consultório: muitas pessoas com TOC tendem a ser cautelosas e a evitar situações arriscadas.

De forma surpreendente, também detectámos sobreposições genéticas entre o TOC e condições relacionadas ao sistema imunitário. Embora o TOC pareça estar associado a um risco aumentado de asma e enxaquecas, ele também pode estar ligado a um risco reduzido de doença inflamatória intestinal. Esses achados podem abrir novas pistas sobre o papel do sistema imunitário e da inflamação na saúde do cérebro.

Tratamentos mais eficazes para o TOC

O TOC é um transtorno complexo e pode apresentar formas muito diferentes entre indivíduos. Ao aprofundar a compreensão dos fatores genéticos e biológicos por trás do TOC, a pesquisa aproxima a área de diagnósticos melhores, tratamentos mais eficazes e, possivelmente, até estratégias de prevenção.

Como psiquiatra em atividade e pesquisadora, dediquei a minha carreira a entender as causas do TOC e a melhorar a vida de quem convive com essa condição. Com estudos maiores e a continuidade das investigações, eu e a minha equipa esperamos relacionar padrões biológicos específicos a sintomas individuais.

Com o tempo, isso pode orientar tratamentos mais personalizados e mais eficazes - melhorando a vida de milhões de pessoas com TOC em todo o mundo.

Carol Mathews, Professora de Psiquiatria, University of Florida

Este artigo foi republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

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