Adesão celular no embrião de peixe-zebra redefine o gatilho físico, diz Nicoletta I. Petridou (EMBL)

No início da vida de um embrião, um aglomerado de células pouco conectadas precisa se reorganizar até virar algo com forma e função. Por muito tempo, a explicação dominante era a de que o empurrão inicial vinha do simples adensamento: as células se comprimiriam, o tecido ficaria mais rígido e, então, a estrutura “travaria” no lugar.

Um estudo recente contesta essa ideia. A força com que células vizinhas se agarram mostrou ser um comando bem mais determinante do que a densidade - e, quando esse “aperto” ultrapassou um limite, as células passaram a montar tecido organizado mesmo antes de qualquer alteração no empacotamento.

Um sinal físico

Tradicionalmente, a biologia descreve o desenvolvimento inicial como a leitura das instruções genéticas armazenadas no óvulo. Para Nicoletta I. Petridou, líder de grupo no European Molecular Biology Laboratory (EMBL), em Heidelberg, na Alemanha, essa narrativa deixa uma lacuna.

O óvulo carrega um grande repertório de instruções, mas a concretização desse plano acontece em um cenário material - entre células que se pressionam e se prendem umas às outras.

“A execução dessa informação não é apenas molecular”, disse Petridou.

A equipe dela mirou uma dessas propriedades físicas: a adesão celular, isto é, a intensidade do contato entre células. E levantou uma pergunta mais ambiciosa: essa adesão serve só para manter o tecido unido? Ou também ajuda a definir no que esse tecido vai se transformar?

Um embrião transparente

Para observar o processo em ação, os pesquisadores trabalharam com peixe-zebra. Os embriões são transparentes o suficiente para filmar o comportamento célula a célula. No começo, o embrião é basicamente um montinho arredondado de células idênticas, ainda sem especialização.

Em poucas horas, esse montinho se organiza em camadas, e as células passam a desempenhar funções distintas. Esse é o início da morfogênese - a passagem de uma esfera celular para um corpo com partes. Foi nessa virada que o grupo concentrou a análise.

A comunidade científica já sabia que o tecido embrionário pode se comportar como fluido ou como sólido. Trabalhos anteriores mostraram que essas mudanças são importantes na construção do corpo. Um desses estudos acompanhou essa transição enquanto um vertebrado se alongava ao longo do eixo do corpo.

Empacotamento versus “grude”

O que determina o “estado” de um tecido, porém, permanecia incerto. Duas hipóteses se destacavam: o quão densamente as células se empacotam e o quão forte é a adesão entre elas. Como as duas variáveis costumam variar juntas durante o desenvolvimento, separá-las era difícil.

Em pesquisas anteriores, o grupo de Petridou já havia mostrado que o embrião do peixe-zebra atravessa um ponto de inflexão bem definido, indo de um comportamento mais sólido para um mais fluido e depois retornando. Eles representaram o tecido como uma rede de células conectadas e buscaram o momento em que essa rede “emperra”.

No estudo novo, a adesão entre células passou a ser tratada como uma variável manipulável de modo independente - e o modelo apontou que, sozinha, ela poderia acionar a mesma mudança de estado.

O principal controle

Os pesquisadores encontraram duas maneiras de mexer no empacotamento sem alterar a “cola” celular. Em uma condição, o fluido que ocupa os espaços entre as células escoou, comprimindo o tecido e aproximando as células.

Em outra, quando cultivados isoladamente como fragmentos, os embriões acumularam fluido em excesso, o que afastou as células e deixou o conjunto mais frouxo.

O embrião mais comprimido continuou se comportando como um material que flui e permite rearranjos celulares, enquanto o fragmento mais solto permaneceu rígido. Em outras palavras, a densidade quase não mudou o resultado. O que acompanhou o comportamento foi a intensidade da adesão.

Para medir como cada tecido resistia ao movimento, a equipe aplicou sucção com uma pipeta de vidro e observou a resposta em fluxo.

Até agora, ninguém havia separado de forma tão limpa empacotamento e adesão em um embrião. A adesão se mostrou o comando principal.

A aderência organizando o tecido

A surpresa maior veio em seguida. Ao aumentar a adesão em um tecido pouco empacotado - tornando-o mais rígido apenas pelo “aperto” entre células -, as células não apenas pararam de se mover. Elas começaram a se reorganizar e formar uma camada ordenada.

Cavidades cheias de fluido se abriram no interior do tecido. As células que revestiam cada cavidade se rearranjaram e direcionaram proteínas especializadas para a face voltada ao espaço aberto.

Esse padrão é típico de tecido epitelial - camadas em forma de “folha” que revestem estruturas como o intestino.

Parte do mecanismo envolveu pontos em que três células se encontram para vedar os espaços entre elas, fechando poros que antes permitiam a passagem do fluido. Abaixo de um certo nível de adesão, as aberturas permaneciam; acima dele, elas se fechavam de forma abrupta.

O aspecto mais marcante foi o que não mudou. Não houve adição de genes. Não apareceu uma nova instrução química. Apenas um aumento na força de adesão - e isso, por si só, empurrou o tecido em direção à construção de estrutura.

Controlando a adesão entre células

Acionar essas “alavancas” sem bagunçar o restante exigiu engenharia cuidadosa. O grupo desenvolveu ferramentas ativadas por luz capazes de aumentar ou diminuir a adesão das células sob comando, simplesmente iluminando o embrião.

Em um experimento, eles iluminaram apenas metade de um embrião. No lado exposto, uma proteína de conexão se degradou e a adesão enfraqueceu, enquanto a metade no escuro seguiu sem alterações.

Combinando as ferramentas de luz a mudanças controladas no fluido ao redor, foi possível ajustar o tecido para qualquer estado - fluido ou sólido, mais frouxo ou mais compacto. Assim, surgiram embriões geneticamente idênticos que diferiam apenas nas condições físicas.

Implicações para a pesquisa

O quadro fica mais definido. O estado físico do tecido participa ativamente do desenvolvimento, e a adesão entre células é o que estabelece esse estado. Quando a adesão ultrapassa um limiar, as células começam a se organizar em estrutura.

Os embriões de peixe-zebra são só o começo. Um tipo semelhante de transição de fase aparece quando células cancerosas afrouxam sua adesão para se disseminar e também em tentativas de cultivar tecidos em laboratório. A adesão pode virar uma nova forma de controle nos dois contextos.

A equipe também segue outra pista. Em um estudo complementar, eles observaram que esse mesmo enrijecimento confina os sinais químicos que orientam o destino das células. Ao que tudo indica, física e química escrevem juntas as primeiras instruções do corpo.