Dentro de alguns tumores existe uma população microbiana inteira vivendo no interior das próprias células cancerígenas. No início, muitos investigadores imaginaram que essas bactérias não tinham relevância biológica - nem ajudariam nem atrapalhariam.
Um grupo, porém, desconfiou de que havia algo mais ali. Ao vasculhar as proteínas produzidas por esses microrganismos, encontrou um caminho que acabou gerando um candidato a fármaco capaz de interromper o fornecimento de energia do tumor - sem afetar células saudáveis.
Bactérias dentro de tumores
Há anos, a ciência sabe que tumores não são apenas aglomerados de células malignas. Eles abrigam uma comunidade microbiana, por vezes chamada de microbioma tumoral, cujas espécies variam conforme o tipo de cancro.
Um estudo de 2020 catalogou mais de 1.500 tumores e mostrou que cancros da mama, pulmão, ovário, pâncreas, melanoma, osso e cérebro apresentavam, cada um, uma combinação bacteriana característica.
O que poucos previam era que alguns desses microrganismos residentes no tumor pudessem trazer, neles próprios, os ingredientes para medicamentos oncológicos. Essa aposta tem guiado Tohru Yamada, Ph.D., da University of Illinois Chicago (UIC), durante a maior parte de duas décadas.
Construindo um novo peptídeo
Antes, o laboratório de Yamada já havia transformado um peptídeo derivado de uma proteína bacteriana chamada azurina, produzida por Pseudomonas aeruginosa, num fármaco. Esse medicamento, conhecido como p28, chegou a ensaios clínicos iniciais em adultos com tumores avançados e em crianças com cancro cerebral.
Um artigo anterior também indicou que essa bactéria, por si só, conseguia suprimir o crescimento tumoral. Nos ensaios com p28, os resultados foram seguros, mas irregulares.
O obstáculo estava, em essência, num único gene. O gene p53 funciona como um travão natural contra o crescimento celular descontrolado, e o cancro muitas vezes o desativa ou o altera por mutação. Quando o p53 estava comprometido, o p28 também ficava limitado.
"Queríamos ter um agente anticancro que não use a função do p53", disse Yamada, autor sénior do novo estudo, que se apoia em mais de duas décadas de trabalho do seu grupo.
Mirando a energia do tumor
Com isso, a equipa passou a procurar uma proteína bacteriana que contornasse o p53 por completo. A auracianina chamou a atenção. As células produzem energia em pequenas estruturas chamadas mitocôndrias.
Essas estruturas evoluíram a partir de bactérias ancestrais - o que pode ajudar a explicar por que aurB, um peptídeo derivado da auracianina, as atingiu de forma tão direta.
A hipótese do grupo era que a auracianina poderia seguir quase em linha reta até as mitocôndrias e perturbar o sistema energético que sustenta a célula cancerígena. Para testar isso, construíram um fragmento pequeno da proteína, com 28 aminoácidos, e deram a ele o nome de aurB.
O peptídeo tinha um objetivo único. Dentro das células de cancro, o aurB dirigiu-se às mitocôndrias e ligou-se à ATP sintase - a máquina molecular que produz ATP, o combustível que as células usam para funcionar. Como resultado, os níveis de ATP nas células cancerígenas caíram de forma acentuada.
Células saudáveis não são afetadas
O aurB eliminou células cancerígenas quer o p53 estivesse íntegro, mutado ou totalmente ausente. Ele também funcionou em células sem receptor de andrógeno funcional - a proteína que a maioria dos medicamentos para cancro de próstata procura atingir.
Já as células saudáveis praticamente não reagiram. Houve quase nenhuma captação em células normais de próstata, coração ou músculo esquelético. As mitocôndrias desses tecidos continuaram a produzir energia nas taxas habituais.
Até este estudo, ninguém havia demonstrado que um peptídeo de uma bactéria fotossintética poderia entrar nas mitocôndrias de células cancerígenas, ligar-se à ATP sintase e privar o tumor de combustível, deixando as células saudáveis intactas.
Combinação com radioterapia
A radioterapia é um dos tratamentos padrão para o cancro de próstata que se disseminou, mas os tumores frequentemente desenvolvem resistência.
A equipa considerou que, se o aurB cortasse a produção de ATP, poderia retirar esse suporte que ajuda o tumor a aguentar a radiação.
Em ratos com tumores de próstata a crescer dentro da tíbia - o osso para onde o cancro de próstata mais frequentemente se espalha -, o aurB sozinho reduziu os tumores em 68% ao longo de cinco semanas. A radiação sozinha também teve efeito. Em conjunto, os dois reduziram o crescimento tumoral em 99 percent.
Teste de metástase óssea
Os pulmões mostraram o restante da história. No modelo com tumor na tíbia, o cancro libertava células que viajavam pela corrente sanguínea e iniciavam novas lesões nos pulmões. Assim, formava-se uma segunda frente, distante do tumor original.
A radioterapia por si só diminuiu essas lesões secundárias em 68 percent. Quando o aurB foi acrescentado, a redução chegou a 91%, e os ratos mantiveram o peso e não apresentaram efeitos colaterais evidentes.
A análise da atividade génica nas amostras tumorais destacou uma via chamada HIF-1. Os tumores a ativam quando o oxigénio se torna escasso, acionando genes que enfraquecem o efeito da radiação.
Com o aurB a interromper a produção de ATP, a atividade de HIF-1 também pareceu cair - e, sem essa via, os genes de resistência à radiação permaneceram silenciosos. O laboratório de Yamada já tinha sugerido uma lógica semelhante de ataque ao metabolismo energético num artigo anterior, ao estudar outra proteína bacteriana.
Rumo a ensaios em humanos
A equipa obteve uma patente para o aurB e está a trabalhar com o escritório de tecnologia da UIC para estruturar ensaios em humanos.
Após uma única injeção, o peptídeo acumula-se nos locais tumorais por dois a três dias - um intervalo que se encaixa nos esquemas de radioterapia já usados no cancro de próstata avançado.
"Há muitas outras proteínas bacterianas que podem ser a fonte de medicamentos contra o cancro", afirmou Yamada. "Simplesmente ainda não as testámos." Ainda assim, a descoberta maior pode não ser o próprio aurB.
Os microrganismos dentro dos tumores não são apenas espectadores. Eles representam uma fonte pouco explorada de compostos com potencial de virar fármacos e um roteiro para contornar tratamentos que falham quando o p53 está comprometido.
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