Como a GPNMB pode travar a propagação da Doença de Parkinson

A Doença de Parkinson costuma ser contada como a história de neurónios que vão morrendo: proteínas tóxicas acumulam-se no seu interior, as células entram em falência e os sintomas pioram. Nessa narrativa, as células imunitárias do cérebro quase sempre ficaram em segundo plano - vistas como quem reage ao estrago, e não como quem o impulsiona.

Um estudo recente indica que esse papel pode ter sido interpretado de forma errada. Células imunitárias próximas de neurónios em degeneração parecem libertar uma proteína que ajuda ativamente a doença a propagar-se - e os investigadores já encontraram uma maneira de travar esse processo.

Como a Doença de Parkinson se espalha

A Doença de Parkinson afeta mais de 1.000.000 de pessoas nos Estados Unidos, com cerca de 90.000 novos diagnósticos por ano. Ela progride pelo cérebro em etapas, o que ajuda a explicar por que os sinais clínicos se agravam com o passar do tempo.

Por trás dessa evolução está uma proteína mal dobrada chamada alfa-sinucleína. Ela forma agregados no interior dos neurónios e acaba por lesá-los. Em seguida, esses agregados escapam para os espaços entre as células, onde neurónios saudáveis os captam e passam a gerar o mesmo acúmulo tóxico.

A neurologista Alice Chen-Plotkin, médica e Professora Parker Family de Neurologia na Universidade da Pensilvânia, investiga o que permite que essa toxicidade passe de uma célula para outra. Nos resultados mais recentes, o sistema imunitário do próprio cérebro surge como peça central desse transporte.

“Many patients with Parkinson’s disease are diagnosed in the early stages, when symptoms are relatively mild, but there is currently no treatment that slows the progression,” afirmou Chen-Plotkin. O novo trabalho sugere que a equipa pode ter encontrado um alvo promissor.

Um ciclo escondido

Num artigo anterior, o grupo de Chen-Plotkin apontou uma proteína chamada GPNMB como elemento importante na passagem da alfa-sinucleína de célula para célula. O estudo atual detalha a origem dessa proteína e o que a coloca em ação.

Quando um neurónio começa a morrer, as células imunitárias residentes do cérebro - as micróglias - aproximam-se e se concentram ao redor dele. Nesse contexto, as micróglias aumentam a produção de GPNMB. Em seguida, enzimas separam a porção externa da proteína, libertando um fragmento que passa a difundir-se pelo tecido próximo.

Esse fragmento livre alcança neurónios saudáveis e facilita que eles absorvam alfa-sinucleína que está do lado de fora. Ao mesmo tempo, neurónios já danificados desencadeiam nova libertação de GPNMB, o que permite que neurónios vizinhos internalizem ainda mais proteína. Forma-se, assim, um circuito que se autoalimenta.

Interrompendo o ciclo

Para verificar se cortar esse circuito poderia desacelerar a doença, a equipa criou anticorpos projetados para se ligar à GPNMB e bloquear a sua função. Esses anticorpos foram adicionados a neurónios cultivados em laboratório que tinham sido expostos a agregados de alfa-sinucleína.

Os neurónios que receberam os anticorpos não incorporaram os agregados tóxicos. A propagação parou. E, quando as culturas incluíam micróglias sem GPNMB, as placas também permaneceram sem contaminação, reforçando que a proteína era o componente que faltava.

Chen-Plotkin descreveu o processo como um ciclo de reforço: neurónios lesados libertam GPNMB, neurónios próximos passam a captar mais alfa-sinucleína e o dano avança para áreas adicionais. Ao quebrar essa corrente, disse ela, a disseminação deve diminuir.

Evidências em cérebros humanos

Ensaios em células mostram apenas uma parte do quadro. Para confirmar se a GPNMB desempenha papel semelhante na Doença de Parkinson em humanos, a equipa examinou tecido de 1.675 cérebros armazenados no banco de cérebros da Universidade da Pensilvânia.

As pessoas que carregavam genes associados a maior produção de GPNMB apresentavam, no momento da morte, danos por alfa-sinucleína mais disseminados no cérebro.

Esse padrão apareceu de forma específica na Doença de Parkinson. As mesmas variantes genéticas não mostraram relação com lesão cerebral por Doença de Alzheimer nem por condições relacionadas.

Até este estudo, não havia demonstração de que indivíduos cujos genes levam a mais GPNMB tendem a ter comprometimento mais amplo pela Doença de Parkinson. Essa ligação aproxima os achados de laboratório do que acontece em pacientes reais.

Um alvo mais seguro

Qualquer novo alvo terapêutico levanta a questão de possíveis efeitos adversos ao ser bloqueado. No caso da GPNMB, os dados apontam para uma exceção favorável.

Pessoas que nascem sem GPNMB funcional desenvolvem apenas uma descoloração cutânea leve - uma condição rara e de baixo impacto. O sistema nervoso delas permanece normal. Isso é um sinal encorajador para estratégias que visem a proteína.

Esse ponto reforça a possibilidade de avançar com os anticorpos para testes em humanos. A Doença de Parkinson afeta cerca de 10.000.000 de pessoas no mundo e está entre as condições neurológicas de crescimento mais rápido no planeta.

Caminho para o tratamento

Os tratamentos atuais para a Doença de Parkinson - incluindo comprimidos de levodopa e um elétrodo implantado que fornece estimulação cerebral profunda - atuam sobretudo nos sintomas depois que a doença já se instalou. Eles atenuam tremores e melhoram o movimento, mas a propagação subjacente continua.

Um medicamento que bloqueie a GPNMB atuaria noutra camada do problema. Em vez de apenas compensar a perda de neurónios, tentaria impedir que o dano se espalhe ainda mais. Quem recebe diagnóstico cedo, quando os sintomas ainda são leves, teria a maior possibilidade de benefício.

O que este estudo altera é o entendimento de como a Doença de Parkinson continua a avançar depois de começar. Não se trata apenas de neurónios a morrer - e sim de um circuito entre esses neurónios e as células imunitárias que respondem ao dano.

Agora, interromper esse circuito tornou-se um alvo concreto. O mecanismo silencioso que empurra a Doença de Parkinson para a frente passa a ter um nome, um funcionamento descrito e uma forma de ser bloqueado.