Nova rota da Doença de Huntington envolve SLC4A7 e Rhes

Cientistas descreveram um caminho até então desconhecido pelo qual a Doença de Huntington se propaga de um neurónio para outro.

Ao revelar a “engrenagem” por trás dessa passagem, o resultado aponta para uma possível forma de desacelerar o avanço antes que o dano se espalhe mais amplamente.

Identificando a ligação com a proteína SLC4A7

A Doença de Huntington é uma condição neurológica hereditária que, com o tempo, lesa células nervosas e compromete movimentos, pensamento e comportamento.

No estriado - a área cerebral mais atingida - uma forma tóxica da proteína huntingtina (uma versão alterada que prejudica as células) deslocou-se entre neurónios por meio de minúsculas pontes físicas.

Ao seguir esse trajecto, Srinivasa Subramaniam, Ph.D., da Florida Atlantic University (FAU), associou essas pontes a uma parceria específica na superfície celular que as tornava viáveis.

A proteína Rhes, activa nessa região particularmente vulnerável, uniu-se a outra proteína chamada SLC4A7 para construir as conexões responsáveis por transportar adiante a huntingtina tóxica.

Essa ligação delimitou a descoberta a uma rota bem definida e a um par proteico concreto, levantando uma questão adicional: que outras funções essas conexões “ocultas” podem desempenhar.

O que esses tubos fazem

Os investigadores chamam essas estruturas de nanotubos de tunelamento: pontes finas de membrana que permitem a passagem directa de material entre células.

Em vez de libertar o “conteúdo” no espaço extracelular, um neurónio consegue enviar pacotes de proteínas pelo interior da ponte e entregá-los a uma célula vizinha.

A equipa da FAU observou que esse caminho transportava a huntingtina mutante - a proteína alterada que danifica as células nervosas na Doença de Huntington.

Essa transferência directa ajuda a entender por que o dano não permanece restrito, mesmo quando apenas algumas células, no início, produzem a proteína tóxica.

Bloquear a SLC4A7 impede a formação de pontes

Quando os cientistas inibiram a SLC4A7 - seja ao modificar o gene, seja com um fármaco - formaram-se muito menos dessas pequenas pontes entre células cerebrais.

Com menos conexões, uma quantidade bem menor de huntingtina tóxica passou para as células vizinhas, indicando que as pontes funcionavam como vias activas de disseminação do dano.

“Sabíamos que os neurónios, de algum modo, passam proteínas tóxicas uns aos outros, mas agora conseguimos ver a maquinaria que torna isso possível”, disse Subramaniam.

Essa mudança transforma um mecanismo antes invisível em algo que pode ser visado de forma mais directa por potenciais tratamentos.

Evidências em ratos

A demonstração mais nítida veio de ratos sem SLC4A7, nos quais a proteína tóxica se espalhou muito menos pelo cérebro.

No estriado, uma região profunda ligada ao controlo do movimento, a proteína nociva permaneceu mais próxima do local onde surgiu pela primeira vez.

Outros sinais no cérebro não se alteraram, mostrando que o resultado não se devia a uma entrega menos eficiente nem a um menor número de células sobreviventes.

Conter o dano nessa área é relevante porque os sintomas iniciais da Doença de Huntington começam ali e agravam-se com o passar do tempo.

SLC4A7 e o equilíbrio químico

A SLC4A7 chamou atenção por ajudar a regular o equilíbrio químico dentro das células, em especial o grau de acidez e a estabilidade do meio intracelular.

Na superfície celular, a Rhes modificou esse equilíbrio de um modo que facilitou a formação das pequenas pontes.

Ao bloquear a SLC4A7, essa mudança química perdeu força, embora as duas proteínas ainda conseguissem ligar-se.

Essa distinção sugere que pode ser possível reduzir a propagação do dano sem, necessariamente, desfazer por completo a associação entre as proteínas.

Ancorando o culpado

Outra pista surgiu da forma como a Rhes se prende à superfície celular: ela usa uma pequena marca química que a mantém ancorada.

Quando os investigadores impediram essa ancoragem, a Rhes deixou de conseguir ligar-se à SLC4A7, e as pontes praticamente desapareceram.

A própria SLC4A7 continuou no lugar, o que indica que o efeito foi específico para a Rhes, e não uma perturbação generalizada de toda a superfície celular.

Esse achado reforçou a implicação da Rhes, colocando a sua fixação à membrana perto do início da cadeia prejudicial.

Por que as famílias se importam

Para famílias que convivem com a Doença de Huntington, o interesse é evidente: não existe um tratamento que impeça a progressão da doença.

Se um dos pais carrega o gene, cada filho tem 50 por cento de chance de herdá-lo.

Os sintomas, em geral, começam na vida adulta, e muitas pessoas morrem em 15 a 20 anos após os primeiros sinais.

Uma terapia que diminua a passagem entre células não eliminaria a causa, mas poderia oferecer tempo valioso.

Além de um único transtorno

Pontes semelhantes entre células também já apareceram em estudos sobre transtornos ligados à tau e em várias formas de cancro.

Outras experiências associaram essas estruturas ao transporte de proteínas mal dobradas, a sinais de sobrevivência e à resistência a fármacos.

Esse padrão mais amplo sugere que a via observada na Doença de Huntington pode fazer parte de uma biologia maior de disseminação de doenças, e não ser uma curiosidade isolada.

Qualquer medicamento futuro ainda exigirá ajuste cuidadoso, porque células saudáveis por vezes utilizam esses contactos em situações de stress ou durante processos de reparo.

Terapia e cautela

O trabalho indica um alvo farmacológico, mas ainda não demonstra que bloquear essa via trará benefício para pessoas.

“Ao identificar a SLC4A7 como parceira-chave da Rhes, descobrimos um novo alvo potencialmente tratável para interromper essa disseminação na sua origem”, disse Subramaniam.

Ainda assim, a SLC4A7 actua em muitos tecidos, o que significa que qualquer abordagem terapêutica precisa evitar interferir na química normal de outras partes do corpo.

Agora, os investigadores precisam de compostos que cheguem ao cérebro com segurança e que apresentem o mesmo efeito em testes mais longos e rigorosos.

O que muda agora

Os cientistas da FAU ligaram a disseminação da Doença de Huntington a uma rota física entre neurónios e a um par específico de proteínas.

Fechar esse caminho exigirá anos de trabalho, mas o estudo finalmente indica por onde a intervenção pode começar. O estudo foi publicado na revista Science Advances.