A busca por genes de dependência de cocaína levou ao fígado, não ao cérebro

A busca por genes de dependência de cocaína acabou chegando a um lugar inesperado: o fígado, e não o cérebro.

Em estudos de auto-administração, ratos aprendem a pressionar uma alavanca para receber cocaína no ritmo que a própria biologia permite. Quando se observa com atenção o padrão temporal, o intervalo entre uma dose e outra expõe o quanto o consumo se torna compulsivo.

Ao analisar esse “tempo entre doses” em quase 900 animais, uma equipa tentou identificar quais genes estavam por trás do comportamento. O sinal mais forte, porém, não apareceu em região nenhuma ligada ao cérebro.

Pista escondida no metabolismo

O rasto genético apontou para o fígado. Os cientistas não estavam exatamente à procura disso; o achado surgiu enquanto mapeavam variações genéticas em centenas de animais.

O trabalho foi desenvolvido na University of California San Diego (UC San Diego), onde Olivier George, Ph.D., ajudou a liderar a parte comportamental. No seu laboratório, cerca de 900 ratos puderam “escolher” quanto de cocaína consumir.

O resultado mexeu com a visão clássica sobre dependência: o sinal genético mais nítido recaía sobre um conjunto de genes associados à produção de uma enzima que o organismo usa para decompor a cocaína. Ou seja, não era um gene cerebral.

Genes de dependência de cocaína

Ligar um comportamento a um único gene é particularmente difícil quando os animais de laboratório são muito parecidos entre si. Em humanos, sabe-se que problemas com cocaína podem ocorrer em famílias - como aponta uma revisão de genética humana -, mas os genes específicos continuam difíceis de fixar.

Para contornar isso, a equipa recorreu a ratos criados para carregar uma diversidade genética mais próxima da observada nas populações humanas. Formar essa população exigiu anos de trabalho.

Grande parte dos animais veio de um programa de criação da Wake Forest University School of Medicine, reunindo aproximadamente oito anos de produção e 20 coortes distintas.

Com uma alavanca e um fornecimento estável da droga, os próprios ratos passaram a separar-se em perfis. Alguns quase não consumiam. Outros aumentavam o uso de forma marcada - e houve indivíduos que chegaram a ultrapassar 150 doses numa única sessão de seis horas.

Esse contraste entre utilizadores leves e intensos também existe entre pessoas, e é exatamente por isso que a diversidade genética do modelo fez diferença.

O que a enzima faz

A enzima identificada pertence à família das carboxilesterases, produzidas sobretudo no fígado. Uma das suas funções principais é “partir” a cocaína em componentes que o corpo consegue eliminar.

A rapidez com que esse processo ocorre ajuda a definir por quanto tempo a dose atua e quão intenso é o efeito. Nos ratos, pequenas variações em dois desses genes acompanharam de perto um único traço comportamental: o intervalo que cada animal deixava entre uma dose e a seguinte.

Os ratos que faziam pausas mais curtas tendiam a consumir muito mais cocaína no total. Menos espera, mais droga.

Ainda não se sabe, no entanto, o que essas variações mudam de facto na enzima. A equipa não mediu diretamente a velocidade de degradação da cocaína; portanto, permanece em aberto se as alterações tornam o processo mais rápido ou mais lento.

Sinal também visto em humanos

Ratos não são pessoas, e um achado num não garante repetição no outro. Mesmo assim, um ponto chamou atenção: um gene chamado Trak2 já havia aparecido em estudos genéticos com pessoas que têm problemas com cocaína.

Esse tipo de coincidência entre espécies é incomum - e valioso. A genética humana tem demorado a oferecer respostas firmes sobre cocaína, como destaca um artigo recente sobre autocontrolo. Encontrar o mesmo gene em ratos ajuda a criar uma ponte entre os dois contextos.

Já o sinal das carboxilesterases foi a novidade: não havia estudos anteriores a relacionar esse padrão de consumo de cocaína em ratos com genes ligados à degradação da própria droga.

Além disso, alguns dos outros genes sinalizados pela equipa já tinham sido citados em trabalhos sobre consumo de álcool e tabaco.

Corpo e cérebro juntos

Nada disso descarta o papel do cérebro. Outros genes observados no estudo apontam para circuitos de recompensa e stress, incluindo vias de dopamina - por onde a cocaína atua para provocar a sensação de euforia que muitos utilizadores procuram.

A investigação sobre dependência concentrou-se no cérebro durante décadas, e estes resultados sugerem que a química do corpo também merece lugar central na explicação.

“Isso lembra-nos que a dependência não está apenas no cérebro. É um quebra-cabeça complexo que envolve como o corpo inteiro processa a droga”, disse George.

Há ainda um padrão mais amplo: genes associados a uma substância muitas vezes influenciam o risco ligado a outras. Um estudo recente, cobrindo vários transtornos por uso de substâncias, descreveu essa tendência em humanos.

Com a cocaína, porém, a forma como o organismo a decompõe parece ter um peso próprio e relativamente específico.

Novo alvo de tratamento

O que este trabalho torna especialmente claro é o seguinte: genes que controlam como o corpo quebra a cocaína estão ligados ao grau de compulsão com que os ratos continuam a usá-la. Nenhum estudo com esta dimensão tinha mostrado essa ligação antes.

Pela primeira vez, ganha força a ideia de um alvo terapêutico fora do cérebro. Se um medicamento conseguisse alterar a velocidade com que o organismo elimina a cocaína, poderia enfraquecer a “pegada” da droga sem precisar mexer diretamente no sistema de recompensa cerebral.

A primeira autora, Montana Kay Lara, pesquisadora de pós-doutorado na UC San Diego, vê um próximo passo bastante testável.

“Isso dá-nos um alvo concreto para testar se mudar a forma como a cocaína é metabolizada pode reduzir o impulso rumo ao uso compulsivo”, disse Lara.

Agora, o desafio é entender como essas alterações genéticas modificam a enzima e se modulá-la consegue, de facto, diminuir a atração pela droga em animais vivos.

A equipa também armazena amostras de sangue, cérebro e outros tecidos desses ratos. A expectativa é que esse material ajude a encontrar marcadores precoces de quem tem maior risco.

Um fármaco que atue no corpo, e não na mente, representaria uma mudança significativa na medicina da dependência.