FDA aprova vepdegestrant (Veppanu), primeiro PROTAC para câncer de mama ER-positivo com mutação ESR1

A maioria das mulheres diagnosticadas com câncer de mama impulsionado por estrogênio inicia tratamento com terapia que bloqueia hormônios e, por um tempo, ela funciona.

Em algum momento, porém, o tumor encontra um jeito de crescer sem depender do estrogênio. A massa tumoral sofre mutações, os medicamentos antigos deixam de fazer efeito, e as alternativas diminuem rapidamente.

Um comprimido liberado pela FDA em 1º de maio de 2026 tenta fazer algo que esses remédios anteriores não faziam. Em vez de apenas bloquear o receptor de estrogênio, ele faz o receptor desaparecer.

Uma abordagem diferente

O medicamento é o vepdegestrant, com o nome comercial Veppanu, da Arvinas e da Pfizer. Trata-se do primeiro do seu tipo em qualquer lugar do mundo.

Essa classe tem um nome pouco amigável - PROTAC, sigla para quimera direcionadora de proteólise -, mas o conceito é direto.

A molécula tem duas “pontas”. Uma delas se liga ao receptor de estrogênio. A outra se conecta a uma proteína dentro da célula cuja função é marcar moléculas gastas para descarte.

Com as duas ligações feitas, a própria célula marca o receptor e o degrada.

Isso se distancia bastante do que faziam os tratamentos anteriores, que se encaixam no receptor e o bloqueiam. O vepdegestrant marca um receptor, se solta e, em seguida, marca o próximo. Os receptores não ficam apenas bloqueados: eles somem.

Erika P. Hamilton, M.D., diretora de pesquisa em câncer de mama no Sarah Cannon Research Institute (SCRI), em Nashville, liderou a equipe por trás do ensaio de fase 3 que colocou o medicamento em evidência.

“VERITAC-2 representa os primeiros dados de fase 3 para qualquer PROTAC no cenário clínico”, disse Hamilton.

O problema da resistência

Cerca de dois terços dos cânceres de mama se alimentam de estrogênio. O tratamento de primeira linha costuma combinar medicamentos que bloqueiam hormônios com uma classe chamada inibidores de CDK4/6 - fármacos que desaceleram a divisão das células cancerosas -, e essa combinação garante, para a maioria das pacientes, anos de estabilidade.

Mas o tumor aprende. Depois de tempo suficiente usando esses medicamentos, ele frequentemente adquire mutações no gene que codifica o receptor de estrogênio.

O receptor mutado passa a não precisar mais de estrogênio. Ele se ativa sozinho, e os remédios padrão deixam de conseguir “segurá-lo”.

Segundo uma revisão publicada, algo em torno de 40 a 50 percent das pacientes desenvolvem essas mutações em ESR1 após a terapia de primeira linha. É um contingente enorme de mulheres com opções cada vez mais limitadas.

Por dentro do estudo

O VERITAC-2 recrutou 624 pacientes em 26 países. Todas tinham câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo, com progressão após um inibidor de CDK4/6 associado à terapia hormonal.

Metade foi randomizada para receber vepdegestrant - um comprimido de 200 mg, uma vez ao dia, com alimento. A outra metade continuou recebendo fulvestrant por injeção mensal. O fulvestrant é um medicamento que bloqueia hormônios e degrada parcialmente o receptor de estrogênio; ele é aplicado por injeção porque não resiste à digestão na forma de comprimido.

Entre as 624 pacientes, 270 apresentavam a mutação ESR1. Os médicos confirmaram isso por meio de uma coleta de sangue, procurando fragmentos de DNA tumoral circulando na corrente sanguínea. Esse mesmo teste foi aprovado junto com o medicamento como o método oficial para identificar candidatas.

O que os resultados mostraram

No grupo de 270 pacientes com mutações em ESR1, o vepdegestrant mais do que dobrou o tempo até o câncer voltar a crescer.

A mediana de sobrevida livre de progressão chegou a 5 meses com vepdegestrant versus 2.1 meses com fulvestrant - uma redução de 43 percent no risco de progressão.

As reduções do tumor também apareceram com muito mais frequência. Dezenove percent das pacientes que tomaram o comprimido tiveram resposta tumoral, contra 4 percent com o medicamento mais antigo. Primeiro estudo de fase 3 de um PROTAC. Funcionou.

Um sinal misto

O quadro fica mais complexo quando se observa o conjunto completo. Considerando todas as 624 pacientes - incluindo aquelas cujos tumores não tinham mutação em ESR1 -, o vepdegestrant não superou o fulvestrant com margem estatisticamente relevante. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 3.7 meses versus 3.6.

Isso não significa que o medicamento falhou. Indica, na prática, para quem ele tende a ajudar.

Tumores sem mutações em ESR1 parecem depender de outras rotas de escape - vias de sinalização que não são comandadas pelo receptor de estrogênio.

Quando o câncer não está se apoiando no receptor, destruí-lo provavelmente muda pouco. Por isso, a FDA liberou o comprimido apenas para o subgrupo com mutação.

Comparação de efeitos colaterais

O vepdegestrant se mostrou mais fácil de tolerar do que a injeção mais antiga. Fadiga foi a queixa mais comum, relatada por 27 percent das pacientes no novo medicamento. Três em cada quatro não sentiram isso.

Náusea apareceu em 13 percent. Elevação de enzimas hepáticas, em 14 percent. Diarreia e vômito, que frequentemente são um problema com outros bloqueadores hormonais orais, quase não ocorreram.

Efeitos colaterais graves atingiram cerca de 23 percent das pacientes, e apenas 3 percent interromperam o tratamento por esse motivo. A bula traz alertas sobre alterações no ritmo cardíaco e risco de dano a um feto em desenvolvimento.

O que muda agora

Até essa liberação, nenhum PROTAC tinha sido usado como medicamento. O mecanismo já havia funcionado em animais e em estudos iniciais com humanos, mas a área aguardava uma confirmação em fase 3. Ela veio.

Para mulheres com câncer de mama ER-positivo, HER2-negativo, que deixou de responder ao tratamento de primeira linha, um exame de sangue para ESR1 agora pode abrir uma porta.

Quem tem o tumor com a mutação - perto de metade - ganha um comprimido diário que supera o padrão anterior, com menos idas à clínica e efeitos colaterais mais leves.

Outros PROTACs voltados a diferentes proteínas - no câncer de próstata, em doenças autoimunes, em neurodegeneração - ficam agora mais próximos do consultório.

Um artigo recente lista dezenas em desenvolvimento. O vepdegestrant ultrapassou a linha de corte. A sequência de PROTACs em desenvolvimento agora tem uma prova em clínica.