A demência continua a ser teimosamente resistente a tratamentos e é devastadora para milhões de pessoas em todo o mundo.
Agora, cientistas identificaram um novo alvo molecular que pode orientar terapias futuras e, com base nessa descoberta, conseguiram desacelerar a progressão da demência em camundongos.
Um novo alvo molecular: a GRK2 na doença de Alzheimer
O alvo em questão é uma enzima essencial chamada quinase 2 do receptor acoplado à proteína G (GRK2), que ajuda a manter a saúde e o bom funcionamento das células humanas. Entre as suas funções, está a de contribuir para que as células respondam de forma adequada a situações de stress e sobrecarga.
Só que, além da forma normal da GRK2, existe também um tipo alterado e inativado.
Essa GRK2 disfuncional se acumula junto às mitocôndrias, as “usinas de energia” das células. Considerando as ligações já conhecidas entre mitocôndrias e Alzheimer, pesquisadores liderados por uma equipe da ETH Zurich, na Suíça, quiseram verificar se poderia haver uma relação entre GRK2 e demência.
Eles encontraram indícios fortes de que sim.
"A doença de Alzheimer é a forma mais frequente de demência e não tem cura", escrevem os pesquisadores no artigo publicado.
"Em busca de um alvo farmacológico, focamos na quinase 2 do receptor acoplado à proteína G (GRK2). A GRK2 exerce uma ampla variedade de atividades neuroprotetoras, mas o impacto da GRK2 na patogénese da doença de Alzheimer não é compreendido."
Para investigar, a equipe analisou modelos murinos de Alzheimer e diversas amostras de tecido cerebral humano de pessoas com esse tipo de demência, procurando a presença de GRK2 nas duas formas e os efeitos biológicos que ela poderia estar a causar.
Tanto em camundongos quanto em humanos, houve uma abundância da forma anormal de GRK2 nas células cerebrais.
Como a GRK2 inativa afeta mitocôndrias e beta-amiloide
Mais do que isso: nos modelos de camundongos, os pesquisadores também observaram que a GRK2 inativa favorecia a produção da proteína beta-amiloide, que tem associação estreita com o Alzheimer.
Ao aprofundar a análise, eles constataram que a forma inativa da GRK2 passava a agregar-se em grande quantidade, formando aglomerados à medida que a doença avançava - num padrão semelhante ao da beta-amiloide - e se depositava sobre as mitocôndrias, comprometendo o funcionamento dessas estruturas.
"Os agregados de GRK2 bloqueiam os poros das mitocôndrias, reduzindo a quantidade de energia que elas conseguem fornecer e levando a uma situação de stress dentro das células", afirma a farmacologista molecular Ursula Quitterer, da ETH Zurich.
Esse achado aponta para um ciclo prejudicial.
À medida que mais stress recai sobre as células do cérebro, mais GRK2 inativa é produzida, agravando o problema ao danificar ainda mais as mitocôndrias e estimular uma produção maior de beta-amiloide.
Como acontece com frequência no Alzheimer, separar com precisão o que é causa e o que é consequência na doença não é simples.
Composto 10: a estratégia para impedir a agregação da GRK2
Há, porém, uma boa notícia. Com a compreensão mais clara de como a GRK2 atua nesse processo, os pesquisadores conseguiram desenvolver um composto químico que estão a chamar de Composto 10.
Em testes de laboratório com camundongos e células humanas, o composto conseguiu impedir que as enzimas anormais de GRK2 se aglomerassem. Com isso, as mitocôndrias passaram a funcionar de maneira mais eficiente, menos beta-amiloide se acumulou e as células nervosas mantiveram a funcionalidade.
O Composto 10 também foi eficaz para desacelerar a progressão da demência nos animais, e ainda houve sinais de efeitos antienvelhecimento em outras partes do corpo.
Por que a descoberta é relevante e o que ainda falta
Apesar disso, ainda existe muito trabalho pela frente para transformar esses resultados em medicamentos que funcionem em pessoas - incluindo estudos sobre a GRK2 num conjunto maior de amostras de tecido cerebral humano. Mesmo assim, os dados iniciais são encorajadores.
Um ponto especialmente importante é que a GRK2 não vinha sendo examinada em profundidade no contexto do Alzheimer. Dadas as inúmeras variáveis e fatores envolvidos na doença, é provável que qualquer cura, no fim, tenha de enfrentar as patologias por múltiplos ângulos.
"O Alzheimer é uma doença muito complexa", diz Quitterer.
"É por isso que é tão importante termos identificado agora uma nova proteína-alvo na forma da GRK2, bem como um princípio ativo que atua via GRK2 e, portanto, por um mecanismo diferente dos fármacos existentes para Alzheimer."
A pesquisa foi publicada na revista Cell Reports Medicine.
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