Daraxonrasib: nova pílula contra câncer de pâncreas que atinge o KRAS

Uma oncologista que vinha tratando câncer de pâncreas havia 16 anos contou que chorou ao ver, pela primeira vez, os números de uma nova pílula contra a doença. Em congressos médicos, raramente se vê uma reação tão explícita.

Os dados vieram de um comprimido diário desenhado para atacar uma falha genética que cientistas tentavam - sem sucesso - atingir havia 40 anos. E aqueles resultados não pareciam os números habituais desse tipo de cancro.

Décadas de probabilidades sombrias

Poucos cancros assustam tanto quanto o câncer de pâncreas, e as estatísticas ajudam a entender o motivo. Cerca de 67,000 americanos deverão receber o diagnóstico neste ano, e mais de 52,000 morrerão por causa da doença. A taxa de sobrevivência em 5 anos fica em torno de 13 por cento.

Um dos grandes entraves é o momento do diagnóstico. No início, a doença quase nunca provoca sintomas claros; por isso, frequentemente já se espalhou para outros órgãos quando é descoberta. Para a maioria, isso significa que a cirurgia deixa de ser uma opção.

O outro entrave é o arsenal terapêutico. Durante anos, a quimioterapia foi o principal caminho, atuando de forma ampla ao destruir células que se dividem rapidamente - inclusive células saudáveis. Para alguns, ela compra tempo, mas quase nunca por muito.

Por muito tempo chamado de “impossível de medicar”

Ao analisar de perto um tumor pancreático, o mesmo responsável aparece repetidamente. Mais de nove em cada dez casos são impulsionados por uma mutação num gene chamado KRAS, que em condições normais regula quando as células crescem e se dividem.

Quando o KRAS sofre mutação, ele permanece “ligado” e continua a ordenar que as células se multipliquem. Esse motor do tumor foi identificado há décadas, mas, por muitos anos, os pesquisadores não conseguiram atingi-lo.

O obstáculo estava na sua forma. O KRAS se dobra numa proteína com uma superfície incomumente lisa - quase sem as cavidades profundas de que a maioria dos medicamentos depende para se prender. Essa lisura acabou rendendo um rótulo direto: “impossível de medicar”.

A nova pílula, daraxonrasib, se conecta à proteína mutada enquanto ela está a comandar o crescimento do tumor, interrompendo o sinal que ela emite. Outros medicamentos alvo já tinham sido feitos para o KRAS, mas encaixavam apenas numa única variante da mutação. Este, por sua vez, funciona em várias formas ao mesmo tempo.

Resultados da pílula para câncer de pâncreas

O comprimido foi comparado diretamente com quimioterapia num estudo global com 500 pacientes. Em todos, o cancro já havia se espalhado para além do pâncreas e tinha deixado de responder ao tratamento. Metade tomou a pílula diária; a outra metade recebeu quimioterapia escolhida pelo médico.

O Dr. Brian Wolpin, do Instituto do Câncer Dana-Farber, que liderou o ensaio, e sua equipa acompanharam por quanto tempo as pessoas de cada grupo permaneceram vivas. Quando os resultados foram apresentados, a diferença foi suficiente para silenciar a sala.

Quem usou daraxonrasib viveu, em geral, cerca de 13 meses, contra menos de sete meses com quimioterapia. A pílula reduziu o risco de morte em aproximadamente 60 por cento. A maioria dos participantes tinha exatamente a mutação de KRAS visada pelo medicamento.

Segundo Wolpin, o daraxonrasib deve se tornar “um novo padrão de cuidado” para pacientes que já haviam sido tratados anteriormente. Como muitos ainda estavam a tomar o medicamento no momento da análise dos dados, a distância entre as curvas de sobrevivência pode aumentar com o seguimento.

Menos dor, vida mais longa

O ganho não se limitou à sobrevivência. À medida que os tumores diminuíam, pacientes no grupo da pílula relataram menos dor e melhor qualidade de vida. Além disso, permaneceram no tratamento por muito mais tempo do que os do grupo de quimioterapia.

A tolerabilidade também contribuiu. Efeitos adversos graves apareceram com menor frequência do que com quimioterapia. As complicações com maior probabilidade de interromper o tratamento foram uma erupção cutânea - que pode ser séria - e feridas na boca.

Essa combinação de benefício prolongado e maior tolerância é incomum no câncer de pâncreas. Quando a análise foi feita, muitos ainda seguiam com a pílula, muito depois de o grupo de quimioterapia normalmente já ter parado. Um efeito duradouro assim é novidade nesta doença.

Por que esta pílula é diferente

Já havia medicamentos alvo para KRAS. Alguns chegaram a ser aprovados para outros cancros, porém eram feitos para uma única forma muito específica da mutação. Como os tumores pancreáticos apresentam várias formas, o benefício nessas situações permaneceu limitado.

Este comprimido se liga a várias dessas formas simultaneamente, e o ensaio incluiu pacientes com uma gama ampla delas. Um estudo anterior já sugeria esse potencial, com redução dos tumores numa parcela relevante de pessoas que tinham esgotado as opções.

A diferença se torna evidente no contexto do câncer de pâncreas avançado: a quimioterapia, apesar de inespecífica, era o melhor disponível. Até agora, nenhuma terapia alvo tinha superado claramente a quimioterapia - até que um comprimido dirigido ao principal motor do tumor o fez.

Próximos passos para a aprovação

O estudo respondeu a uma dúvida que se arrastava por décadas. Uma falha genética por trás da maioria dos tumores pancreáticos, por muito tempo tratada como intocável, pode ser atingida por uma pílula - e atingir esse alvo ajuda as pessoas a viverem mais e a se sentirem melhor.

As autoridades regulatórias estão a acelerar o processo. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) pretende avaliar o fármaco em regime de revisão rápida e já permitiu que determinados pacientes o utilizem antes da aprovação formal. Enquanto isso, oncologistas passaram a receber uma enxurrada de pedidos.

Os investigadores querem descobrir se a administração mais precoce do medicamento pode reduzir tumores o suficiente para viabilizar cirurgia. Também planeiam testá-lo contra outros cancros alimentados pela mesma família de genes. Após décadas de fracassos, as expectativas eram baixas; este estudo volta a elevá-las.