Cu(ATSM) pode reforçar a limpeza de resíduos no Alzheimer

A limpeza de resíduos no cérebro e o que acontece quando ela falha no Alzheimer

Remover resíduos prejudiciais é uma das funções mais essenciais do cérebro. Quando os sistemas responsáveis por essa “faxina” perdem eficiência, o tecido cerebral fica mais vulnerável e o risco de dano e doença pode aumentar rapidamente.

Por isso, recuperar esses mecanismos de depuração pode representar um caminho promissor para tratar a doença de Alzheimer. Pesquisadores da Monash University e da University of Melbourne, na Austrália, apontaram um candidato com potencial para ajudar nesse “conserto” dos sistemas de limpeza.

O grupo trabalhou com um composto que contém cobre, chamado Cu(ATSM), que já chegou à fase de testes clínicos em outras doenças neurodegenerativas.

Em experimentos com modelos de Alzheimer em camundongos, o Cu(ATSM) diminuiu o acúmulo de agregados de proteína amiloide-beta - estruturas que com frequência se formam no cérebro de pessoas com Alzheimer.

Além disso, a memória espacial de longo prazo dos animais (capacidade importante para orientação e navegação no ambiente) apresentou melhora evidente.

Os cientistas destacam que o modo específico de ação do Cu(ATSM) merece ser investigado com mais profundidade, porque o mesmo princípio pode trazer ganhos em outras condições neurodegenerativas.

Como o Cu(ATSM) influencia a P-glicoproteína (P-gp) na remoção de amiloide-beta

O cobre é necessário para a manutenção da saúde cerebral, e alterações no seu equilíbrio já foram associadas ao Alzheimer.

"Cu(ATSM) é um composto de cobre com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras que já avançou para testes clínicos em condições como Parkinson e ELA", afirma o cientista farmacêutico Joseph Nicolazzo, da Monash University.

Entre as peças-chave da limpeza de resíduos no cérebro está a P-glicoproteína (P-gp), uma proteína transportadora que ajuda a levar a amiloide-beta para fora do cérebro através da barreira hematoencefálica. Na doença de Alzheimer, tanto a quantidade quanto a atividade da P-gp podem diminuir.

Neste estudo, o fornecimento de Cu(ATSM) foi direcionado a essas “bombas” de depuração associadas à P-gp.

A intenção dos pesquisadores era normalizar os níveis de P-gp com o composto de cobre e, com isso, aumentar o bombeamento de amiloide-beta para fora do cérebro.

E a estratégia funcionou.

Nos camundongos tratados, a P-gp ficou mais abundante no cérebro; ao mesmo tempo, a concentração do tipo mais tóxico de amiloide-beta caiu 42 percent. No período de 56 dias de acompanhamento, o desempenho em memória espacial subiu em quase 44 percent.

"Este é o primeiro estudo a mostrar que o Cu(ATSM) pode aumentar a abundância de bombas de depuração P-gp em um modelo de Alzheimer, em 24.1 percent", diz o cientista farmacêutico Jae Pyun, da Monash University.

"Ligando, de forma efetiva, o reparo da barreira hematoencefálica à redução de proteínas tóxicas e à melhora da função cognitiva."

O que ainda falta comprovar antes de virar tratamento

Apesar de os achados serem animadores, ainda há um caminho longo até confirmar o Cu(ATSM) como um tratamento eficaz para Alzheimer. Um passo crucial é testar a abordagem em pessoas com a doença, e não apenas em modelos animais.

Vale lembrar que, mesmo com resultados promissores em animais, uma pequena análise comparativa piloto indicou que o Cu(ATSM) não trouxe benefício significativo para humanos com ELA.

Os autores também querem examinar mais de perto os mecanismos que retiram a amiloide-beta da corrente sanguínea e a mantêm afastada do cérebro.

Compreender esses processos será decisivo para desenvolver terapias seguras. O estudo também observou que os níveis de cobre aumentaram pelo corpo dos camundongos tratados - embora sem atingir patamares considerados perigosos.

"Esses aumentos na biodisponibilidade de cobre não devem ter levado a qualquer toxicidade em nossos estudos, de acordo com nossas observações", escrevem os pesquisadores no artigo publicado.

"Trabalhos futuros em modelos de doença de Alzheimer devem incorporar leituras padrão de toxicidade em órgãos e painéis de enzimas dependentes de cobre e de estresse oxidativo para contextualizar a relação benefício-risco."

As evidências reforçam que o Alzheimer é uma doença complexa, provavelmente com múltiplas causas e efeitos que se entrelaçam.

Em parte, isso ajuda a entender por que algumas abordagens anteriores voltadas à amiloide-beta não entregaram o sucesso esperado.

Ainda assim, aos poucos, a comunidade científica avança na montagem desse quebra-cabeça - e os dados obtidos aqui sugerem um potencial encorajador do Cu(ATSM) para ajudar as dezenas de milhões de pessoas com Alzheimer no mundo.

"Como a redução da carga amiloide é clinicamente comprovada para melhorar desfechos funcionais, estes resultados pré-clínicos sustentam fortemente a justificativa para testar este fármaco no Alzheimer sintomático inicial", diz Nicolazzo.

A pesquisa foi publicada na ACS Chemical Neuroscience.