Como mitocôndrias detectam lactato bacteriano e acionam NETs em neutrófilos

As mitocôndrias sempre foram apresentadas, em primeiro lugar, como as estruturas responsáveis por gerar energia dentro das células.

Só que, cada vez mais, a ciência vem mostrando que essas pequenas organelas fazem muito mais do que “abastecer” o funcionamento celular. Elas também participam de tarefas do sistema imunitário, como controlar a inflamação, regular a morte celular e reagir a infeções.

Imunidade além da energia: o que as mitocôndrias fazem durante infeções

Trabalhos recentes conduzidos por mim e por colegas apontaram mais uma função essencial das mitocôndrias na resposta imunitária: perceber sinais de atividade bacteriana e ajudar os neutrófilos - um tipo de glóbulo branco - a aprisionar e eliminar micróbios.

Ao longo dos últimos 16 anos, o meu trabalho tem sido dedicado a compreender como as células imunitárias “decidem” o que fazer durante uma infeção e de que forma falhas nesses processos de decisão podem levar a doenças.

Os resultados mais recentes do meu laboratório ajudam a explicar por que pessoas com doenças autoimunes, como o lúpus, podem ter mais dificuldade para combater infeções. Os dados sugerem uma ligação possível entre mitocôndrias com funcionamento comprometido e defesas imunitárias enfraquecidas.

As armas secretas do sistema imunitário

Os neutrófilos são o tipo de célula imunitária mais abundante e atuam como a linha de frente da resposta do organismo. Um dos seus mecanismos centrais de defesa é libertar as chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos, ou NETs - estruturas em forma de teia compostas por ADN e proteínas antimicrobianas.

Essas NETs, pegajosas, conseguem capturar e neutralizar microrganismos invasores, dificultando que eles se espalhem pelo corpo.

Até há pouco tempo, a visão predominante era a de que a formação de NETs acontecia sobretudo como resposta a stresse celular e dano. No entanto, o nosso estudo mostrou que as mitocôndrias conseguem detetar um subproduto bacteriano específico - o lactato - e usar esse sinal para iniciar a produção de NETs.

O lactato costuma ser associado, no dia a dia, à sensação de fadiga muscular. Mas, no contexto de infeções bacterianas, ele assume outra função: muitas bactérias libertam lactato como parte do seu próprio processo de produção de energia.

Mitocôndrias, neutrófilos e lactato bacteriano no fagossoma

A nossa equipa observou que, depois que as bactérias são engolidas por um compartimento celular chamado fagossoma, os neutrófilos conseguem perceber a presença desse lactato.

Dentro do fagossoma, o lactato atua como um recado para o neutrófilo: há bactérias ali, e os mecanismos antibacterianos em curso não estão a ser suficientes para eliminar esses agentes patogénicos.

Quando as mitocôndrias dos neutrófilos identificam esse lactato, elas iniciam sinais que orientam a célula a libertar as NETs que tinham aprisionado as bactérias. Assim que as bactérias ficam novamente no ambiente fora da célula, outras células imunitárias conseguem destruí-las.

Quando impedimos a capacidade das mitocôndrias de “sentirem” o lactato, os neutrófilos deixaram de produzir NETs de maneira eficaz. Com isso, as bactérias passaram a ter mais hipóteses de escapar, multiplicar-se e propagar-se - o que evidencia o quanto esse mecanismo é decisivo para a defesa imunitária. Em conjunto, o processo revela um diálogo sofisticado entre o metabolismo das bactérias e a maquinaria energética das células do hospedeiro.

O que torna este resultado especialmente surpreendente é o facto de as mitocôndrias conseguirem detetar bactérias que estão presas dentro de fagossomas, apesar de os micróbios estarem encerrados num espaço separado no interior da célula. Ainda assim, sensores mitocondriais conseguem captar sinais vindos desses compartimentos - uma demonstração notável de coordenação celular.

Direcionar as mitocôndrias para combater infeções

O nosso estudo integra uma área em expansão chamada imunometabolismo, que investiga como metabolismo e função imunitária são profundamente interligados. Em vez de tratar o metabolismo celular apenas como um meio de gerar energia, os investigadores vêm reconhecendo que ele também orienta decisões centrais do sistema imunitário.

As mitocôndrias estão no centro dessa interação. A capacidade que têm de detetar, responder e até moldar o ambiente metabólico da célula dá a elas um papel crítico para definir como e quando as respostas imunitárias são acionadas.

Um exemplo importante do que encontrámos é uma possível explicação para o motivo de doentes com uma doença autoimune crónica, chamada lúpus eritematoso sistémico, frequentemente apresentarem infeções recorrentes.

Nos neutrófilos de pessoas com lúpus, as mitocôndrias não conseguem perceber adequadamente o lactato bacteriano. Como consequência, a produção de NETs fica consideravelmente reduzida. Essa disfunção mitocondrial pode ajudar a explicar por que doentes com lúpus são mais vulneráveis a infeções bacterianas - mesmo tendo um sistema imunitário continuamente ativado por causa da própria doença.

Esta observação reforça a ideia de que as mitocôndrias são essenciais para equilibrar respostas imunitárias. Ela aproxima dois problemas que parecem não ter relação: a hiperatividade imunitária, como no lúpus, e a fraqueza imunitária, como o aumento da suscetibilidade a infeções.

Quando funcionam como deveriam, as mitocôndrias permitem que os neutrófilos executem um ataque eficiente e direcionado contra bactérias. Já quando há prejuízo nessas organelas, o sistema deixa de operar de forma adequada.

A descoberta de que as mitocôndrias conseguem detetar o lactato bacteriano para desencadear a formação de NETs abre novas possibilidades terapêuticas contra infeções. Por exemplo, medicamentos que aumentem a capacidade de deteção mitocondrial poderiam elevar a produção de NETs em pessoas com o sistema imunitário enfraquecido.

Por outro lado, em situações em que as NETs contribuem para dano tecidual - como em casos graves de COVID-19 ou em doenças autoimunes - pode ser vantajoso limitar essa resposta.

Além disso, o nosso estudo levanta uma questão: será que outras células imunitárias usam mecanismos semelhantes para sentir metabolitos microbianos? E será que outros subprodutos bacterianos também podem atuar como sinais para o sistema imunitário?

Aprofundar a compreensão dessas vias pode levar a novos tratamentos capazes de modular a resposta imunitária com mais precisão, diminuindo danos colaterais e, ao mesmo tempo, preservando as defesas antimicrobianas.

As mitocôndrias não são apenas as “centrais energéticas” da célula - elas funcionam como torres de vigilância do sistema imunitário, atentas até aos sinais metabólicos mais discretos de invasores bacterianos.

À medida que a ciência amplia o entendimento sobre os seus papéis, também cresce a nossa valorização pela complexidade - e pela capacidade de adaptação - das defesas celulares.

Andrew Monteith, Professor Assistente de Microbiologia, Universidade do Tennessee

Este artigo foi republicado a partir de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.