Doença de Alzheimer: saindo do impasse da beta-amiloide

A busca por uma cura para a doença de Alzheimer está cada vez mais disputada - e, nos últimos anos, também mais polémica, com controvérsias importantes a marcar o caminho.

Em julho de 2022, a revista Science noticiou que um artigo-chave de 2006, publicado na prestigiada revista Nature, que apontava um subtipo de proteína cerebral chamado beta-amiloide como a causa do Alzheimer, pode ter se apoiado em dados fabricados.

Um ano antes, em junho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o aducanumab - um anticorpo direcionado à beta-amiloide - como tratamento para o Alzheimer, apesar de as evidências que sustentavam o seu uso serem incompletas e contraditórias.

Alguns médicos consideram que o aducanumab nunca deveria ter sido aprovado; outros defendem que o medicamento merece uma oportunidade.

Com milhões de pessoas à espera de um tratamento eficaz, por que os pesquisadores ainda tropeçam nessa tentativa de encontrar uma cura para aquela que é, possivelmente, uma das doenças mais importantes enfrentadas pela humanidade?

Saindo do impasse da beta-amiloide

Durante anos, cientistas têm concentrado esforços em desenvolver novos tratamentos para o Alzheimer tentando impedir a formação, no cérebro, de aglomerados dessa enigmática proteína chamada beta-amiloide, que danificam o tecido nervoso.

Na prática, nós, cientistas, acabámos por entrar num certo impasse intelectual ao apostar quase exclusivamente nessa via, muitas vezes deixando de lado - ou mesmo desconsiderando - outras explicações plausíveis.

Infelizmente, essa dedicação ao estudo dos aglomerados proteicos anormais não se converteu num medicamento ou numa terapia realmente útil. Por isso, passou a ser prioridade na ciência do cérebro adotar uma forma de pensar sobre o Alzheimer que seja “fora do aglomerado”.

O meu laboratório, no Krembil Brain Institute, que integra o University Health Network, em Toronto, está a construir uma nova teoria para a doença de Alzheimer.

Com base em 30 anos de investigação, deixámos de encarar o Alzheimer como uma doença essencialmente do cérebro. Em vez disso, entendemos que o Alzheimer é, sobretudo, um distúrbio do sistema imunitário dentro do próprio cérebro.

O sistema imunitário - presente em todos os órgãos do corpo - é um conjunto de células e moléculas que atuam de forma coordenada para reparar lesões e proteger o organismo contra invasores externos.

Quando uma pessoa tropeça e cai, o sistema imunitário participa da recuperação dos tecidos lesionados. Quando alguém tem uma infeção viral ou bacteriana, o sistema imunitário ajuda a combater esses invasores microbianos.

Os mesmos mecanismos também existem no cérebro. Quando ocorre um traumatismo craniano, o sistema imunitário cerebral entra em ação para contribuir com a reparação. Quando há bactérias no cérebro, o sistema imunitário está ali para reagir e combater.

Alzheimer como doença autoimune

Na nossa visão, a beta-amiloide não é uma proteína produzida de forma anormal; é uma molécula que ocorre normalmente e faz parte do sistema imunitário do cérebro. Ela deveria estar lá.

Quando há trauma cerebral ou presença de bactérias no cérebro, a beta-amiloide é um elemento importante da resposta imunitária ampla do cérebro. E é aqui que, para nós, começa o problema.

Devido a semelhanças marcantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, a beta-amiloide não consegue distinguir bactérias invasoras das próprias células do cérebro e, por engano, ataca exatamente as células que deveria proteger.

O resultado é uma perda crónica e progressiva da função das células cerebrais, que no fim culmina em demência - tudo porque o sistema imunitário do nosso corpo não consegue diferenciar bactérias de células do cérebro.

Ao ser entendida como um ataque mal direcionado do sistema imunitário cerebral contra o próprio órgão que deveria defender, a doença de Alzheimer passa a se apresentar como uma doença autoimune.

Existem muitos tipos de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, nas quais autoanticorpos têm papel crucial no desenvolvimento da doença e em que terapias à base de esteroides podem ser eficazes. Contudo, essas terapias não funcionarão contra a doença de Alzheimer.

O cérebro é um órgão muito especial e distinto, reconhecido como a estrutura mais complexa do Universo.

No nosso modelo do Alzheimer, a beta-amiloide ajuda a proteger e reforçar o sistema imunitário, mas, infelizmente, também ocupa um papel central no processo autoimune que, acreditamos, pode levar ao desenvolvimento do Alzheimer.

Embora fármacos usados tradicionalmente para tratar doenças autoimunes possam não ser eficazes contra o Alzheimer, acreditamos firmemente que mirar outras vias de regulação imunitária no cérebro nos conduzirá a abordagens terapêuticas novas e eficazes para a doença.

Outras teorias sobre a doença

Para além dessa teoria autoimune do Alzheimer, outras hipóteses novas e variadas começam a ganhar espaço. Por exemplo, alguns cientistas defendem que o Alzheimer seja uma doença de estruturas celulares minúsculas chamadas mitocôndrias - as fábricas de energia existentes em cada célula cerebral.

As mitocôndrias transformam o oxigénio do ar que respiramos e a glicose dos alimentos que ingerimos na energia necessária para lembrar e pensar.

Há quem sustente que o Alzheimer seja o resultado final de uma infeção específica no cérebro, sendo frequentemente sugeridas bactérias provenientes da boca como responsáveis. Outros ainda propõem que a doença possa surgir de um processamento anormal de metais no cérebro, possivelmente zinco, cobre ou ferro.

É encorajador ver ideias novas sobre uma doença tão antiga. Atualmente, a demência afeta mais de 50 milhões de pessoas no mundo, e um novo diagnóstico é feito a cada três segundos.

Muitas vezes, pessoas com doença de Alzheimer deixam de reconhecer os próprios filhos - ou até o cônjuge com quem viveram por mais de 50 anos.

O Alzheimer é uma crise de saúde pública que exige ideias inovadoras e novos rumos.

Para o bem-estar das pessoas e das famílias que convivem com a demência - e também por causa do impacto socioeconómico sobre um sistema de saúde já pressionado, a lidar com os custos e as exigências crescentes da demência - precisamos compreender melhor o Alzheimer, as suas causas e o que podemos fazer para tratá-lo e para apoiar as pessoas e famílias que vivem com ele.

Donald Weaver, Professor de Química e Diretor do Krembil Research Institute, University Health Network, University of Toronto

Este artigo foi republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2022.