Por que antidepressivos demoram semanas para funcionar

Você começa um antidepressivo à espera de alívio. Só que, nas primeiras semanas, o que muita gente sente é o contrário: mais tremores, mais ansiedade e o sono a piorar.

Por isso, muitos doentes desistem do medicamento antes de ele mostrar benefício.

O alívio costuma demorar um mês ou até mais. Isso intriga os investigadores, porque a medicação altera a química cerebral em poucas horas.

Uma nova análise do tronco cerebral revelou dois conjuntos de células que a mesma pílula empurra em direções opostas.

Por que antidepressivos levam semanas

Esses medicamentos estão por toda parte. Em alguns países, mais de uma em cada dez pessoas adultas toma um.

Num levantamento que acompanhou duas décadas de prescrições, a fluoxetina - vendida como Prozac - apareceu entre as mais comuns.

O estranho é o calendário. Ao bloquear a recaptação de serotonina, o fármaco eleva essa substância em poucas horas; ainda assim, a melhoria demora um mês ou mais - o centro da questão sobre por que antidepressivos levam semanas. A velha hipótese do “ajuste” por retroalimentação nunca conseguiu fechar essa diferença.

Foi esse intervalo que levou a equipa liderada pela neurocientista Iskra Pollak Dorocic, professora assistente na Universidade de Estocolmo, a investigar mais a fundo.

O grupo concentrou-se no núcleo dorsal da rafe - o polo do tronco cerebral responsável por produzir a maior parte da serotonina do cérebro. Eles administraram o medicamento a ratos e, em seguida, leram os genes de cada célula.

Construindo um mapa celular

Para isso, a equipa recorreu a uma técnica chamada transcriptómica espacial, que mapeia a atividade genética numa fatia fina de tecido cerebral intacto, mantendo a posição de cada célula.

Assim, foi possível ver não apenas quais genes estavam ativos, mas também em que ponto exato do tecido essa atividade acontecia.

Durante anos, a área tratou essas células como se fossem um grupo uniforme. O mapa, porém, expôs seis tipos distintos de neurónios produtores de serotonina, cada um com assinatura molecular própria e localização específica dentro da região. Uma área pequena, em particular, reunia células muito diferentes entre si.

Trabalhos anteriores de célula única já sugeriam essa diversidade, mas perdiam o rastro da localização. Faltava ligar o perfil completo de cada célula ao seu lugar exato no tecido. E essa posição mostrou-se crucial, porque os tipos não reagiam todos da mesma forma.

Duas vias opostas

Dois conjuntos chamaram especialmente a atenção, localizados em partes diferentes da região e operando em ritmos distintos. Com uma única dose, o primeiro conjunto aumentou uma molécula.

Após três semanas, foi a vez do segundo conjunto - mais lateral - elevar outra molécula, enquanto o primeiro voltava a níveis mais baixos.

A primeira a subir foi a prodinorfina, um peptídeo associado noutros contextos a stress e a um humor baixo e ansioso.

Uma dose fez a prodinorfina aumentar de forma acentuada nas células da linha média - dentro dos próprios neurónios serotoninérgicos, e não em células vizinhas. Além disso, mais neurónios passaram a ativar o gene correspondente.

Com o passar das semanas, o padrão mudou: o destaque saiu das células da linha média e foi para as laterais. Nelas, aumentou a hormona libertadora de tirotropina, uma molécula que, noutros estudos, aparece ligada a elevação do humor, e não à sua queda.

Até então, ninguém tinha observado essa divisão, dentro do principal alvo do fármaco, com tamanha clareza.

O que essa divisão pode indicar

O aumento precoce de prodinorfina é um candidato tentador para explicar as primeiras semanas difíceis - um pico passageiro exatamente onde a serotonina é produzida.

Como essa molécula já foi relacionada a stress e a pior humor noutros cenários, ela poderia empurrar o organismo na direção errada antes de a melhoria se firmar.

Revisões sobre o funcionamento real desses medicamentos mostram como a narrativa simples da serotonina ficou frágil. A segunda molécula, por sua vez, encaixa na outra metade do cronograma.

Depois do tratamento completo - mas nunca após uma dose única - mais células nas “asas” laterais passaram a ativar esse gene.

Como a hormona libertadora de tirotropina tem sido associada a melhoria do humor noutros trabalhos, ela pode ajudar a explicar por que o alívio tende a chegar só semanas depois.

Ainda assim, nada disso prova que qualquer uma das duas moléculas determine como os doentes se sentem. Os ratos eram saudáveis, não deprimidos, e um gene “ligado” é uma medida biológica, não uma medida direta de humor.

Efeitos vão além da serotonina

Os efeitos do fármaco não ficaram restritos às células de serotonina. Um fator de crescimento chamado BDNF - sigla para fator neurotrófico derivado do cérebro, há muito associado ao humor - aumentou logo após a primeira dose. Esse aumento ocorreu sobretudo em células vizinhas que não produzem serotonina.

Análises combinadas já relacionaram o BDNF tanto à depressão quanto à recuperação com antidepressivos. Esse “vazamento” desafia uma suposição arrumada.

Costuma-se pensar que o medicamento atua apenas no tráfego da serotonina; no entanto, em poucas horas, os efeitos já alcançavam células próximas.

Outras mudanças acompanharam previsões antigas. Um gene de retroalimentação subiu no início e caiu depois, exatamente como décadas de investigação sugeriam, e as células da linha média pareciam menos ativas ao longo do tempo.

A descoberta realmente nova foi a divisão entre dois grupos vizinhos de neurónios serotoninérgicos a responderem em cronogramas diferentes. Uma versão um pouco mais suave:

Novos alvos para tratamento

O estudo deixa algo inequívoco: a fonte de serotonina do cérebro não é um único interruptor que os antidepressivos acionam.

No cérebro do rato, ela parece incluir pelo menos duas populações distintas, cada uma com o seu próprio ritmo.

O pico inicial de prodinorfina desaparece, enquanto uma subida mais lenta da hormona libertadora de tirotropina se mantém.

Isso oferece aos desenvolvedores de fármacos um alvo mais específico. Se for possível atenuar o pico inicial de prodinorfina, as primeiras semanas de tratamento podem tornar-se mais toleráveis.

E, se conseguirem potenciar a subida mais lenta da hormona libertadora de tirotropina, o alívio talvez chegue mais cedo.

Qualquer um dos caminhos pode apontar para antidepressivos mais fáceis de iniciar e mais rápidos a ajudar. Por enquanto, essas moléculas são pistas, não curas, e o trabalho ainda está restrito a ratos.