Cromossomo X e diferenças imunológicas entre homens e mulheres no lúpus

Uma teoria bastante difundida defendia que as diferenças imunológicas entre homens e mulheres teriam origem no cromossomo X.

Como as mulheres possuem duas cópias e os homens apenas uma, esse cromossomo extra parecia o lugar mais óbvio para procurar respostas.

No entanto, um estudo que acabou de mapear mais de um milhão de células imunitárias sugere que o cromossomo X contribui bem menos do que se imaginava. A explicação principal parece estar numa área que a maioria dos investigadores não estava a observar.

A proporção desequilibrada

Poucas doenças autoimunes evidenciam tão bem essa diferença quanto o lúpus.

Os dados clínicos acumulados ao longo de décadas mostram um padrão notável: para cada homem diagnosticado, cerca de nove mulheres recebem o mesmo diagnóstico, mantendo-se uma proporção surpreendentemente estável.

A Dra. Seyhan Yazar, do Instituto Garvan de Pesquisa Médica, em Sydney, liderou um estudo recente.

A equipa quis ir além das explicações baseadas apenas em hormonas e investigar se as células imunitárias femininas trazem, por si, uma “planta” biológica que as deixa mais inclinadas à inflamação.

Em colaboração com outros grupos, a equipa da Dra. Yazar recolheu amostras de sangue de quase 1.000 adultos saudáveis.

O resultado foi o maior mapeamento de célula única já realizado sobre diferenças imunitárias entre os sexos, com o objetivo de compreender por que as doenças autoimunes atingem as mulheres de forma tão desproporcional.

Dentro de um milhão de células

Como parte de um projeto australiano chamado OneK1K, os investigadores sequenciaram mais de 1,25 milhão de células do sistema imunitário desses voluntários.

Essas células circulam no sangue e sustentam a defesa diária do organismo. Em estudos anteriores, era comum recorrer a análises de sangue “em massa”, que acabam por calcular uma média do que ocorre em conjuntos misturados de células.

Esse tipo de abordagem tende a nivelar e diluir precisamente os sinais que os cientistas tentam identificar.

Ao examinar cada célula separadamente, o grupo conseguiu detetar comportamentos específicos de cada sexo que os métodos anteriores, na prática, apagavam.

Assim, padrões que não apareciam quando tudo era agregado puderam ser atribuídos a tipos celulares concretos e a genes específicos.

Dois projetos biológicos diferentes

Nos homens, foi observada uma proporção maior de monócitos - células de resposta inicial, importantes no enfrentamento de ameaças bacterianas.

A atividade genética masculina, por sua vez, mostrou-se mais direcionada a funções de manutenção básica, como produção de proteínas e conservação do funcionamento celular.

Nas mulheres, apareceram mais células B e células T reguladoras - componentes ligados, respetivamente, à produção de anticorpos e ao controlo da resposta imunitária. Nelas, a atividade genética pendia com força para processos inflamatórios.

O padrão repetiu-se de forma consistente a ponto de funcionar como uma distinção de referência entre os sistemas imunitários masculino e feminino.

O mesmo sangue, o mesmo sistema circulatório - mas duas estratégias diferentes para lidar com potenciais problemas.

Diferenças ao nível genético

Para entender a base genética dessa divergência, os investigadores analisaram reguladores genéticos que determinam com que intensidade genes próximos são ativados.

Pequenas variações nesses reguladores podem fazer com que grupos inteiros de genes se comportem de modo distinto entre um sexo e outro.

Ainda assim, grande parte da investigação genética costuma tratar esses reguladores como se funcionassem de forma idêntica em todas as pessoas.

A equipa do Garvan identificou mais de 1.000 reguladores que atuavam de maneira diferente em células imunitárias masculinas e femininas, sugerindo um motivo pelo qual um dos sexos permanece mais “preparado” para a inflamação.

“Esta é a primeira vez que mostramos que essas diferenças acontecem no nível do controlo genético”, afirmou a Dra. Sara Ballouz, coautora do artigo.

Uma reviravolta inesperada

Na imunologia, a suposição clássica era que as diferenças entre os sexos vinham sobretudo dos cromossomos X e Y. O X, em particular, carrega um número incomum de genes relacionados ao sistema imunitário - e as mulheres têm duas cópias dele.

O novo conjunto de dados, porém, indicou que os cromossomos X e Y fazem muito menos desse “trabalho” do que se esperava.

A maioria dos interruptores específicos por sexo estava nos autossomos, cromossomos presentes tanto em homens quanto em mulheres. Isso não tinha sido mapeado anteriormente em adultos saudáveis.

Em outras palavras, a tendência à inflamação parece estar inscrita em cromossomos compartilhados por todos, mas com reguladores configurados de modo diferente nas células masculinas e femininas.

Uma ligação com o lúpus

Em seguida, a equipa procurou relacionar interruptores específicos ao risco de doença. Dois chamaram atenção, ambos associados ao lúpus eritematoso sistêmico, nome formal do lúpus.

Um deles fica próximo de um gene que, em determinadas células imunitárias femininas, apresenta maior atividade do que nas masculinas. O outro regula, de forma semelhante, um gene presente em monócitos. Ambos já haviam sido associados ao lúpus em doentes.

O que ainda não tinha sido demonstrado é que essas “configurações” também aparecem em pessoas saudáveis, sem sinais da doença.

Ou seja, mesmo na ausência de qualquer patologia, as células imunitárias femininas já partiam de uma linha de base mais inclinada à inflamação.

O sistema imunitário pode falhar

Um sistema imunitário muito reativo tende a lidar com ameaças virais de forma mais rápida e a gerar respostas de anticorpos mais fortes. Isso ajuda a explicar por que, em geral, mulheres adultas respondem de modo mais robusto a vacinas do que homens.

Essa mesma característica de “gatilho fácil” também aumenta a probabilidade de o sistema cometer erros.

Quando a deteção de ameaças está excessivamente ativada, até células saudáveis podem ser interpretadas como alvos.

O resultado pode ser um ataque autoimune contra articulações, rins ou nervos. Os homens acabam no outro extremo da mesma balança.

Com menor inflamação de base, o sistema imunitário masculino tem menos probabilidade de reagir contra os próprios tecidos, mas fica mais exposto a infeções virais e a muitos tipos de cancro não relacionados à reprodução.

Implicações mais amplas do estudo

Hoje, grande parte dos tratamentos para lúpus e condições semelhantes atua por meio da supressão ampla do sistema imunitário.

Para muitos doentes isso funciona, mas pode provocar efeitos secundários que vão de infeções a perda óssea. Para o coautor, o Professor Joseph Powell, também do Garvan, o caminho mais promissor está na medicina de precisão.

“Os tratamentos precisam ser adaptados não apenas à doença, mas a como o sistema imunitário do paciente funciona”, disse Powell.

O que este estudo reforça é a existência de uma linha de base genética própria do sistema imunitário feminino, embutida em cromossomos partilhados por ambos os sexos.

A atividade ligada à inflamação começa consistentemente mais alta, o que muda a forma como os investigadores entendem o risco autoimune e as possibilidades de tratamento.