Navitoclax tópico em pele envelhecida acelera a cicatrização de feridas

O cuidado com feridas, por natureza, é reativo. Um corte acontece e, a partir daí, o corpo inicia a resposta: coagulação, inflamação e formação de tecido novo.

A possibilidade de tratar a pele antes de qualquer lesão sempre ficou mais no campo das hipóteses. Um estudo recente resolveu testar essa ideia, aplicando um fármaco em pele envelhecida antes de provocar uma ferida.

O resultado foi uma cicatrização mais rápida - impulsionada por um mecanismo que os próprios autores não esperavam.

Os moradores teimosos da pele

Com o envelhecimento, algumas células da pele deixam de se dividir, mas também não morrem. Elas permanecem no tecido e passam a libertar sinais inflamatórios. Na investigação científica, são conhecidas como células zumbi ou, de forma mais formal, células senescentes.

Na pele humana envelhecida, essas células podem representar cerca de 15% das camadas externa e intermédia. O acúmulo é associado a pele mais fina, estrutura mais frágil e cicatrização mais lenta ao redor de feridas.

O trabalho foi liderado pelo Dr. Daniel S. Roh, cirurgião reconstrutivo da Escola de Medicina Aram V. Chobanian e Avedisian da Universidade de Boston (BUMC).

A equipa decidiu remover essas células da pele mais velha e observar o que aconteceria em seguida.

O experimento tópico

O fármaco escolhido foi o navitoclax, que pertence a uma classe chamada senolíticos.

Esse tipo de medicamento elimina células envelhecidas ao bloquear proteínas que as mantêm vivas por mais tempo do que deveriam.

Como as células senescentes dependem dessas mesmas proteínas de sobrevivência, uma dose baixa tende a empurrá-las para a autodestruição, enquanto em grande parte preserva as células saudáveis.

Ensaios anteriores em humanos usaram versões orais e encontraram efeitos adversos, como queda de plaquetas. Em Boston, porém, a estratégia foi outra.

Os investigadores aplicaram o medicamento em baixa concentração no dorso de camundongos de 24 meses por cinco dias, sob um curativo transparente. Esses animais correspondiam, em termos de envelhecimento, a humanos na casa dos 70 anos.

Fechamento mais rápido da ferida

Concluído o ciclo de cinco dias, os pesquisadores fizeram uma pequena ferida em cada camundongo e fotografaram a área a cada três dias. A pele tratada voltou a se fechar a um ritmo visivelmente mais rápido.

No dia 18, um terço dos camundongos tratados já apresentava feridas completamente fechadas, enquanto nenhum dos não tratados tinha atingido esse ponto. No dia 24, 80% do grupo tratado estava cicatrizado, contra 56% no grupo controle.

Antes mesmo de qualquer ferimento, a pele que recebeu o tratamento já mostrava diferenças a nível celular.

A análise de amostras de tecido indicou menos marcadores de envelhecimento celular, incluindo proteínas e enzimas que, em laboratório, são usadas para identificar células senescentes em espécimes.

Inflamação que ajudou

Um achado surpreendeu a equipa. Logo após os cinco dias de aplicação, a pele estava inflamada.

Havia maior migração de células do sistema imunitário, e macrófagos - células que ajudam a remover detritos - acumulavam-se nas duas camadas da pele.

Em geral, inflamação é sinal de problema, mas aqui o efeito pareceu ter utilidade. Esse pico imunitário breve deu a impressão de “preparar” o tecido para uma lesão.

Quando a ferida foi provocada, a pele fechou mais depressa do que a pele velha não tratada, e os sistemas de reparação já pareciam em estado de prontidão.

À medida que células senescentes morrem, é provável que libertem conteúdos internos que funcionam como sinais de alarme. Os macrófagos respondem a esse chamado e ficam prontos para atuar se houver lesão.

Uma explosão inflamatória curta e controlada pode ser simplesmente o custo de remover resíduos associados ao envelhecimento.

Mudanças abaixo da superfície

Para entender o que ocorria a nível molecular, a equipa comparou a expressão génica na pele tratada e na pele não tratada.

Houve alteração em centenas de genes. O padrão apontou para morte celular programada, o processo pelo qual o fármaco elimina os alvos.

O mais marcante, porém, foi ver mecanismos típicos de cicatrização a serem ativados mesmo sem existir uma ferida.

Genes ligados à coagulação, formação de novos vasos sanguíneos, divisão celular e produção de colagénio apresentaram atividade aumentada na pele tratada.

Com a idade, a pele perde grande parte do colagénio, e o colagénio que sobra tende a ficar fragmentado - um padrão bem documentado no envelhecimento cutâneo.

O tratamento pareceu empurrar as células para uma produção mais “jovem”, pelo menos ao nível dos genes.

Mantendo o tratamento local

Outro ponto de atenção é o uso mais amplo de senolíticos. Esses fármacos ainda não entraram na rotina clínica, em parte por causa dos efeitos adversos.

Nas versões orais, estudos anteriores observaram quedas de plaquetas e alterações em células imunitárias, o que complicou tratamentos mais longos. A formulação tópica evitou ambos os problemas.

Exames de sangue dos camundongos tratados mostraram níveis normais de plaquetas e neutrófilos ligeiramente elevados.

Tudo indicou que o fármaco permaneceu principalmente no local de aplicação, sem se espalhar de forma relevante pela corrente sanguínea.

Os autores também chamaram atenção para o que não aconteceu. Camundongos jovens, com apenas dois meses, receberam o mesmo protocolo e não tiveram queda nos marcadores de senescência.

O navitoclax parece atuar sobretudo onde há muitos alvos, e não quando essas células aparecem apenas de modo isolado.

Eliminando células envelhecidas antes de cirurgias

A aplicação mais imediata é o cuidado pré-operatório em pessoas idosas. Cirurgias eletivas e reconstrutivas em idosos frequentemente enfrentam atraso de cicatrização, abertura de ferida e infeção.

Um tratamento curto da pele antes das incisões poderia mudar essas probabilidades.

Até este estudo, não havia demonstração de que um senolítico tópico pudesse acelerar a cicatrização em mamíferos envelhecidos, ao mesmo tempo em que evitasse os custos sistémicos associados à administração oral.

Os dados apontam para uma nova forma de preparar tecido envelhecido para reparar-se. Senolíticos diferentes podem ajustar-se melhor a diferentes faixas etárias ou tipos de ferida, e ensaios em humanos deverão vir na sequência.

Por enquanto, a ideia de remover células do envelhecimento antes de uma cirurgia ganhou apoio experimental e pode significar, para pacientes idosos, um motivo a menos para temer uma recuperação lenta.