Novo estudo liga HLA-DRB1*01:03 a anticorpos anti-IL-10 na doença inflamatória intestinal

A doença inflamatória intestinal (DII) é, literalmente, uma dor no intestino.

Há décadas, cientistas se debruçam sobre as causas da DII para aprimorar o tratamento desse conjunto de condições crónicas relacionadas e incapacitantes.

Agora, uma nova investigação trouxe um avanço importante.

O quebra-cabeça do gene HLA-DRB1*01:03 na DII

Um grupo de investigadores do Reino Unido e da Dinamarca esclareceu um mistério que persistia havia 30 anos: por que uma variante genética específica, a HLA-DRB1*01:03, aparece associada à DII?

Trabalhos anteriores já tinham observado que essa versão do gene HLA-DRB1 era mais frequente em pessoas com DII, sobretudo entre as que apresentavam quadros graves. O que não se entendia era a consequência prática dessa particularidade genética - isto é, de que maneira ela poderia contribuir para a doença.

A explicação agora ficou mais clara: portar a variante HLA-DRB1*01:03 torna uma pessoa com DII mais propensa a produzir anticorpos que, por engano, atacam a interleucina 10 (IL-10). A IL-10 é um mensageiro químico crucial para manter a inflamação sob controlo.

De forma semelhante, mutações nos genes que codificam a IL-10 já tinham sido associadas à DII anteriormente - mas o novo estudo ajuda a ligar essas evidências.

"Suspeitávamos há décadas de um papel importante da interleucina 10 em pacientes com doença inflamatória intestinal", afirma o gastroenterologista pediátrico Holm Uhlig, da Universidade de Oxford.

"O estudo agora fornece evidência clara e contribui com o elo que faltava entre uma variante genética bem conhecida, que no passado havia sido ligada à doença inflamatória intestinal grave, e a autoimunidade contra a interleucina 10, descoberta muito recentemente."

Anticorpos contra IL-10: o que os testes mostraram

Para resolver o enigma, os investigadores começaram a analisar amostras de sangue de cerca de 4,900 pessoas com DII e de aproximadamente 1,000 pessoas sem a condição, procurando sinais de anticorpos capazes de neutralizar a IL-10.

Esses anticorpos apareceram em torno de 3.5 percent dos pacientes com DII, mas em nenhum dos controlos saudáveis.

Ao detalhar ainda mais os resultados, cerca de 2.5 percent das pessoas com doença de Crohn e 4.4 percent das pessoas com colite ulcerativa - os dois principais tipos de DII - apresentavam anticorpos neutralizantes no sangue.

Isso indica que, para um número considerável de pessoas, a DII pode ser impulsionada por anticorpos que removem o “travão” da inflamação que a IL-10 normalmente impõe.

Na etapa seguinte, a equipa comparou a genética de quem tinha anticorpos anti-IL-10 com a de quem não tinha. Foi assim que chegaram à HLA-DRB1*01:03, que mostrou uma associação muito forte com o subgrupo com anticorpos contra IL-10.

"Esta é a descoberta mais empolgante de uma vida dedicada à DII", diz o gastroenterologista clínico Simon Travis, também da Universidade de Oxford.

"Isso significa que agora podemos identificar um grupo em que sabemos o que está a causar a doença, o que cria uma oportunidade real de mudar a forma como gerimos esta doença."

Por que isso pode mudar o tratamento da DII

A DII afeta milhões de pessoas no mundo, e o total de casos continua a aumentar.

Mesmo que essas novas conclusões se apliquem apenas a uma pequena percentagem de pacientes com DII, ainda assim isso representaria um número expressivo de pessoas globalmente.

Um ponto importante é que a cadeia de evidências reunida pelos investigadores começou com a análise de casos relativamente raros e graves de DII, inicialmente ligados a defeitos genéticos na IL-10 ou no seu recetor e, mais tarde, à presença de anticorpos neutralizantes.

"Esta descoberta mostra como o estudo de distúrbios hereditários raros pode lançar nova luz sobre condições comuns", afirma a imunologista Sophie Hambleton, da Universidade de Newcastle, no Reino Unido.

Como acontece com outras condições complexas, a DII pode surgir de muitas formas diferentes. O estudo acrescenta uma peça ao que já se sabe sobre a DII, e é possível que tipos distintos tenham causas distintas.

Pesquisas anteriores já chamaram atenção para o papel de células imunitárias hiperativas e “desgovernadas” na inflamação observada na colite ulcerativa.

Outros trabalhos mostraram que certas variantes genéticas na doença de Crohn podem retirar das células imunitárias as suas defesas naturais, de maneira semelhante ao que foi observado aqui.

Reconhecer essas diferenças pode orientar o desenvolvimento de novos tratamentos específicos.

Atualmente, as opções terapêuticas para DII incluem fármacos para controlar os sintomas dessas condições e, em situações graves, cirurgia. Ainda assim, nenhuma dessas estratégias é considerada uma cura eficaz - o que reforça a urgência por novas abordagens.

"Ao identificar pacientes precocemente e oferecer tratamento direcionado, poderíamos reduzir a dependência de terapias contínuas e caras e prevenir complicações", diz o imunologista clínico Rainer Doffinger, do Cambridge University Hospital.

A pesquisa foi publicada no The New England Journal of Medicine.